Аллергия на липоксигеназу (фермент) у подростков

Содержание страницы:

Аллергия на липоксигеназу (фермент) у подростков

Н. В. Васильев, Ю. Л. Волянский, В. А. Адо, Т. И. Коляда, В. И. Мальцев

Многоликая аллергия

(главы из книги)

Повышенная чувствительность к антигенам (аллергенам) лежит в основе многих заболеваний, имеющих различную клиническую симптоматику и затрагивающих физиологические системы организма. Конкретная клиническая картина зависит, прежде всего, от клеточно-органной территории, на которой происходит контакт аллергена с клетками иммунной системы. Очень часто такой территорией служат органы дыхания, и тогда патологический процесс проявляется в форме аллергического насморка, воспаления придаточных пазух носа, бронхиальной астмы, аллергических реакций со стороны слизистых глаз и носоглотки. В клинике повседневно встречаются также аллергические поражения сердца (миокардиты), сосудов (васкулиты, мигрени), желудочно-кишечного траста (аллергический гастрит, колит и т. д.), ЦНС, органов чувств и т. д.

Не претендуя на подробный обзор, остановимся кратко на характеристике некоторых наиболее распространенных клинических формах аллергии.

Атопические заболевания

Сюда относится обширная и весьма разнообразная по своим клиническим проявлениям группа аллергических заболеваний, встречающихся только у человека и невоспроизводимых в экспериментах. В развитии их большую, а в ряде случаев и определяющую роль играет наследственное предрасположение.

Термин «атопия» предложен в 1922 г. американским аллергологом Coca и переводится как «странная», «чуждая», «необычная» болезнь. Ранее эти состояния обозначались как «идиосинкразии» — термин, не утративший своего значения и в настоящее время.

Иммунологической основой атопий служат ГНТ 1-го типа, следовательно, возможность развития этих заболеваний тесно связана с наличием у таких больных lgE-реагинов. К атопиям относится анафилактический шок, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, аллергический ринит, аллергические заболевания желудочно-кишечного тракта, атонический дерматит, отек Квинке, мигрень и лекарственная аллергия.

Как и большинство других аллергических реакций, механизм, лежащий в основе атопий, трехфазен. На первом этапе происходит связывание lgE-реагинов на клеточных рецепторах (базофильные гранулоциты и тучные клетки) через аминокислотные остатки — фрагмента lgE.

На втором молекула антигена-аллергена соединяется посредством своих антигенных детерминант с находящимся на Fab-фрагментах активными центрами двух молекул фиксированного на клеточной мембране lgE. Третий этап состоит в развертывании внутриклеточных процессов, приводящих к усилению синтеза и к высвобождению из депо биологически активных веществ — медиаторов аллергической реакции (в первую очередь гистамина). Какие именно механизмы действуют в начале процесса высвобождения медиаторов, точно не известно.

Полагают, что существенную роль в нем играет открытие кальциевых каналов мембраны, в результате чего ионы Са++ получают доступ в клетку, активация связанных с мембраной ферментов, уменьшение концентрации внутриклеточной цАФМ и фосфолипидметилирование клеточной мембраны.

Анафилактический шок — едва ли не самая грозная фopмa аллергии у человека. Чаще всего его причиной является повышенная чувствительность к лекарственным препаратам.

Первые признаки анафилактического шока — ощущения беспокойства, нарастание слабости, одышка, удушье, учащенное сердцебиение. В дальнейшем могут развиться глубокие нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, чреватые роковым исходом. Анафилактагенами могут служить некоторые, на первый взгляд, безобидные лекарства (например, аспирин), а также табак, пыльца амброзии, косметические средства и т. д. К счастью, у человека анафилактический шок встречается редко, но пренебрегать этой опасностью никоим образом нельзя, учитывая высокую вероятность смертельного исхода. Особую бдительность должен проявить врач, вводя лечебные и профилактические препараты, содержащие чужеродные белки (особенно сывороточные белки лошади). В этих случаях абсолютно необходимо выполнять предусмотренную инструкциями меру профилактики — дробное введение препарата (так называемую десенсибилизацию по Безредке). Следует также тщательно проверять индивидуальную чувствительность больных к применяемым лекарствам, в частности, к пенициллину, являющемуся сильным медикаментозным аллергеном.

Сывороточная болезнь — патологическое состояние, возникающее в ответ на введение чужеродной сыворотки ее белковых фракций, а также некоторых лекарств (например, пенициллина). Примерно на 5—6-й день после введения аллергена в крови больного появляются антитела к этим антигенам, вступающие с ними во взаимодействие и формирующие иммунные комплексы, выпадающие затем в мелких сосудах и вызывающие воспалительные реакции в коже, почках, суставах, мышце сердца. Одновременно активируется система комплемента, также включающаяся в процесс и усиливающая вocпaлитeльные явления. Ранним признаком сывороточной болезни служат краснота, припухлость и зуд на месте инъекции, иногда на 1-2 дня предшествующие общим проявлениям. На 7—12 (6—21) день после введения развертывается и общая реакция — увеличение лимфатических узлов, кожные высыпания, боли в суставах, лихорадка. Параллельно имеют место умеренные изменения функции сердца и почек, со стороны белой крови — увеличение числа лимфоцитов. Реакция, как правило, протекает легко и проходит через несколько дней даже без лечения. Смертельные исходы бывают редко. Лечение — преимущественно симптоматическое.

Бронхиальная астма — oдин из наиболее распространенных и практически важных видов атопий. С этой формой аллергии человечество имело дело с глубокой древности, о чем свидетельствуют многочисленные данные, содержащиеся в трудах великих врачей античности.

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит иммунологический механизм, пусковым звеном которого является соединение реагинов с соответствующим антигеном на поверхности клеточных мембран базофилов и тучных клеток, находящихся в слизистой дыхательных путей. Результатом является повреждение клеточной мембраны, высвобождение медиаторов аллергии — прежде всего гистамина, а также медленно реагирующей субстанция анафилаксии (МРС-А), ацетилхолина, брадикинина, серотонина, простагландинов, лейкотриенов и, как следствие, резкий спазм гладких мышц бронхов, сопровождающийся выделением бронхиальными железами вязкой слизи и закупоркой ею бронхов. Это приводит к развитию приступа удушья, во время которого больной принимает вынужденное положение, напрягая грудные мышцы, чтобы преодолеть затруднение на выходе. В эти минуты больного охватывает страх, ему кажется, что приступ непременно закончится смертью, хотя, как правило, трагический финал не наступает: затруднение дыхания постепенно ослабевает, мокрота отходит, и восстанавливается нормальное дыхание. У некоторых больных приступы бывают продолжительными и часто повторяются.

Бронхиальная астма может быть вызвана различными аллергенами. На первом месте среди аллергенов — пыльца растений. Характерная черта пыльцевой бронхиальной астмы — ее сезонность. На втором месте среди аллергенов, вызывающих бронхиальную астму, стоят пищевые аллергены. Этот вид чаще встречается у людей, страдающих заболеваниями желудка или кишечника. Нередко бронхиальная астма вызывается контактом с бытовой или промышленной пылью, аллергенами животных. Нередко бронхиальная астма может быть вызвана целым комплексом аллергенов. Среди других форм бронхиальной астмы следует выделить инфекционно-аллергическую, развивающуюся как следствие плвышенной чувствительности к грибам, вирусам и продуктам их жизнедеятельности.

Сенная лихорадка (поллинозы). Как указывалось, заболевания сенной лихорадкой имеют четкий сезонный ход и встречаются в средней полосе стран СНГ с мая по октябрь. В зависимости от сезонности заболевания в этом географическом регионе можно выделить четыре ее типа.

  1. Формы, возникающие с конца апреля и до конца мая, связанные с цветением деревьев — ольхи, орешника, березы, вяза, клена и др.
  2. Заболевания, наблюдаемые с начала июня до конца июля (аллергенами выступает пыльца цветущих трав — тимофеевки, овсяницы, ежи, мятлика).
  3. Случаи, имеющие место с середины июля до конца августа (период цветения лебеды).
  4. Формы сенной лихорадки, прослеживаемые с середины июля до первых заморозков (цветение сорняков, полыни и амброзии).

Сенная лихорадка начинается с появления у больного одышки, неудержимого чихания, отека слизистой носа, профузного насморка. Одновременно развивается опухание и покраснение слизистой глаз, а также слезотечение, иногда столь же обильное, как и насморк. Все это сопровождается головной болью, слабостью, общим недомоганием, головокружением, потерей трудоспособности, повышением температуры. Острый приступ может вызвать расстройство функций органов внешнего дыхания и сердечно-сосудистой системы.

Сенная лихорадка нередко сочетается с пищевой, пылевой, эпидермальной, лекарственной и бактериальной аллергией.

При разработке мер профилактики сенной лихорадки следует учитывать и дополнительные факторы, влияющие на ее распространение — такие, как средняя температура сезона (плюсовая, минусовая), дождливость, сухость (засуха), частота ураганов, бурь, направление ветра («роза ветров»). Все эти обстоятельства могут играть серьезную роль в эпидемиологии поллинозов: частые дожди способствуют росту трав, прибивая в то же время к земле пыльцу деревьев, сильный и длительно дующий в одном направлении ветер может принести с собой «чужую» пыльцу растений, не встречающихся в данном районе, и т. д. Следовательно, решая задачу профилактики поллинозов, врачи должны тесно сотрудничать с метеорологами-климатологами.

Аллергический насморк представляет собой симптом лекарственной аллергии, сочетающийся порою с бронхиальной астмой, а иногда и выступающий в качестве самостоятельного заболевания. Аллергическая реакция развертывается при этом в слизистой носа. Если такой насморк носит сезонный характер, он связан, как правило, опять-таки с аллергией к пыльце.

Кроме того, причиной аллергического насморка могут быть также домашняя пыль, эпидермис и шерсть животных, перья, пух и т. д. На возможность возникновения заболевания влияют и инфекции, особенно хронические. Бактерии, обитающие на слизистой носа и его придаточных пазухах, не только сами вызывают аллергию, но и увеличивают проницаемость слизистой для других аллергенов, способствуя развитию и поддержанию аллергического воспаления.

Аллергический ринит характеризуется обильными жидкими слизистыми выделениями из носа. Слизистая при этом набухает, отекает, приобретает бледно-серую окраску. Часто отмечаются зуд в носу, чихание и головная боль. Иногда отек слизистой настолько выражен, что происходит ее выпячивание и образуются так называемые аллергические полипы. Под влиянием противоаллергического лечения последние могут исчезнуть, но при развитии в полипе плотной (фибринозной) ткани консервативное лечение уже бесполезно, и тогда на помощь приходит хирург.

Аллергический конъюнктивит может протекать как самостоятельное заболевание или сочетаться с другими аллергозами — аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Ведущий признак болезни — развитие резкого зудящего воспаления слизистой глаз с последующим возникновением органических изменений тканей. Иногда причиной развития аллергического конъюнктивита служит применение используемых в офтальмологической практике растворов для промывания глаз. Эти лекарственные средства содержат иногда химические соединения, обладающие аллергизирующим действием. Не последнюю роль в качестве причинного фактора играют также перья, шерсть, пух, перхоть животных и, что особенно важно, косметические средства, включающие краску для бровей и ресниц.

Характерные признаки аллергического конъюнктивита lgE-реагинов — опухание и отек конъюнктивы, ее покраснение, зуд, обильное слезотечение.

Крапивница характеризуется внезапным и быстрым высыпанием волдырей, напоминающих ожог крапивой, на различных участках кожи. Высыпание сопровождается сильным зудом. В большинстве случаев через несколько дней волдыри бесследно исчезают. Иногда же крапивница принимает затяжной характер, и тогда может наблюдаться повышение температуры и общее недомогание. Нередко это заболевание сочетается с отеком Квинке.

Отек Квинке (острый ограниченный отек, гигантская крапивница) начинается внезапно. У больного вдруг без всяких причин появляется плотная на ощупь припухлость с нечеткими границами. Чаще всего отек появляется на губах, веках, тыльной стороне кистей рук. Затем на протяжении нескольких часов отек нарастает, достигает максимума, держится в таком состоянии несколько часов или дней, после чего бесследно исчезает. Цвет кожи, как правило, не изменяется, иногда появляются зуд и тупая боль. Поражения обычно несимметричны. Если болезнь рецидивирует, то, как правило, поражаются одни и те же участки, хотя в некоторых случаях может наблюдаться и другая локализация отеков. Нередко отек Квинке достигает громадных размеров, меняя внешний вид больного: его лицо становится одутловатым, маскообразным, глазные щели почти полностью закрываются, губы и щеки становятся огромными.

В случае, если отек затрагивает жировую клетчатку глазницы, имеют место пучеглазие, ограничение движения глаз, ухудшение зрения.

Обычно эти явления довольно быстро проходят, однако отек Квинке далеко не безобиден, ибо может развиваться в области носоглотки и дыхательных путей. В этом случае возникает угроза гибели человека от удушья. Если же отек локализуется в слизистой желудочно-кишечного тракта, могут нарушиться процесс глотания, возникнуть боли в подложечной области, рвота, понос и даже картина «острого живота», служащая поводом для госпитализации больного.

Чрезвычайно опасен также отек мозговых оболочек и вещества мозга. У больных этой формой отека Квинке развиваются сильнейшие головные боли, головокружение и даже появляются симптомы, характерные для менингита и энцефалита. Возможны также временные нарушения функции почек.

Одним из провокаторов отека Квинке является этиловый алкоголь. Неудивительно, что число больных данной формой патологии существенно увеличивается во время праздников, когда нередко нарушается мудрая заповедь Пифагора, гласящая о том, что «никто не должен преступать меры ни в пище, ни в питье».

При пыльцевой аллергии крапивница и отек Квинке нередко сочетаются с другими проявлениями поллиноза — аллергическим пыльцевым ринитом, конъюнктивитом, пыльцевой бронхиальной астмой.

Лекарственная аллергия

Один из существенных моментов бытовой экологии современного человека — широкое использование различного рода лекарственных веществ, как природных, так и синтетических, в числе которых немногие обладают антигенными свойствами.

Истинных антигенов среди лекарственных веществ мало. Значительно чаще встречаются гаптены — молекулы, способные становиться истинными антигенами лишь после прочного соединения с собственными белками организма. Возникающие при этом связи должны быть ковалентными либо — в случае солей металлов — ионными. Очень часто гаптенами являются не сами лекарственные вещества, а продукты их расщепления в организме, особенно возникающие в результате разрыва молекулярных цепей, размыкания циклов и окислительных реакций.

В образовании полноценного антигена обоюдоважную роль играют как сами лекарственные, так и белковые молекулы. Для первых особенно существенно наличие амино-, нитро-, азо- и карбаминогрупп, способных взаимодействовать с карбоксильными, сульфгидрильными радикалами белков, для вторых — присутствие аминогрупп и остатков имидазола, реагирующих с гидроксиламиновыми, карбоксильными, гидроксильными и хиноновыми группировками гаптенов.

Более других к образованию конъюгатов способны белки, находящиеся в зоне воспаления. Этим объясняется, почему многие лекарства вызывают аллергию в случае внесения их в воспалительные участки кожи.

При воздействии полных антигенов с системой иммунитета происходит запуск иммунного ответа, в результате которого образуются или антитела (если реакция происходит в варианте ГНТ), или лимфоциты — эффекторы (если речь идет о Г3Т). При этом, в случае ГНТ-варианта события могут развиваться в рамках любого из трех известных ее типов. Возможны и комбинации перечисленных реакций.

В ряде ситуаций лекарственная аллергия способна развиваться и при отсутствии у препарата антигенных свойств. Это бывает в случае, если лекарство повреждает ту или иную ткань либо орган, вызывая продукцию аутоантигенов с последующим развитием аутоиммунного ответа. Аутоиммунные реакции на лекарственные препараты представляют собой категорию лекарственных аллергий.

Течение лекарственной аллергии труднопредсказуемо и определяется как свойствами препарата, так и состоянием организма. Многообразны и клинические ее проявления, которые могут затрагивать самые различные органы и ткани.

Мерой аллергенности лекарственного препарата служит так называемый индекс сенсибилизации, представляющий собой частоту аллергических реакций в процентах. У разных лекарств индекс сенсибилизации колеблется в широких пределах — от 1 до 100%. Так, индекс сенсибилизации пенициллина составляет 1—3%, антипирина — 8—10%, стрептомицина — 4—9%, местноанестезирующих средств — 2%. Сенсибилизация развивается чаще при использовании больших доз препарата, местное его применение таит в себе, как правило, большую опасность, чем общее — особенно, если препарат наносится на инфицированную кожу. Большое значение имеет способ введения лекарственного вещества: так, при внутримышечном введении пенициллина частота аллергических реакций составляет 1—2%, при аппликации — 5—12%, при ингаляциях — 15%. Наименее опасно введение препарата через рот.

Особенно часто аллергизация организма происходит при лечении с интервалами, а также при использовании препаратов пролонгированного, т. е. растянутого во времени действия. Способствовать развитию лекарственной аллергии могут также различного рода добавки к препаратам (эмульгаторы, растворители и т. д.).

Лекарственная аллергия возникает далеко не у каждого человека, входящего в соприкосновение с лекарственными аллергенами. Многое здесь зависит и от самого организма, его возраста, пола и развития. У женщин лекарственная аллергия встречается чаще, чем у мужчин, у детей — реже, чем у взрослых, у больных — чаще, чем у здоровых, причем в последнем случае определенную роль играет не только сам факт заболевания, но и его конкретная форма: при гнойничковых заболеваниях кожи, например, нередко наблюдаются реакции на йодиды, бромиды и половые гормоны, при рецидивирующем герпесе — на салицилаты, при заболеваниях системы крови — на барбитураты, препараты мышьяка, соли золота, салицилаты и сульфаниламиды; при инфекционном мононуклеозе — к ампициллину.

Факторами, предрасполагающими к лекарственной аллергии, являются также переходный возраст, беременность, менструации, климакс, воздействие солнечной радиации, а также различного рода эмоциональные стрессы.

Таким образом, лекарственные аллергии — это комплексная экологическая проблема, затрагивающая многие аспекты взаимоотношений человека с окружающей средой.

Не последнюю роль в развитии лекарственных аллергозов играет наследственность, от которой в большой мере зависят синтез реагинов, функции генов иммунного ответа, контролирующих клеточные факторы иммунитета и процессы межклеточной кооперации, а также метаболические процессы, вызывающие распад молекул лекарственных веществ на их осколки.

Степень специфичности лекарственной аллергии, как и другие ее параметры, также варьирует в широких пределах. Иногда она бывает очень высокой. Так, больные, реагирующие на соединения трехвалентного мышьяка, безболезненно переносят соединения пятивалентного элемента. Некоторые больные реагируют только на одно соединение из большого числа сульфаниламидов.

Однако групповые реакции, связанные с наличием различных лекарственных соединений общих химических структур, наблюдаются чаще. Так, перекрестные аллергические реакции на сульфаниламиды, левомицетин, препараты группы новокаина, парааминосалициловой кислоты (ПАСК), производные фенотиазина, а также на применяемые в производстве aзoкpacитeли, фотопроявители и некоторые косметические средства объясняются наличием у этих весьма разнообразных веществ аминогруппы в параположении бензольного кольца.

Причиной реакций на многие мочегонные средства является наличие у них общей группы тиазина.

Ароматические вещества, добываемые из лаванды, фиалок, гвоздик, а также скипидара, используемые в качестве добавок ко многим препаратам, содержат группы терпена, также провоцирующие лекарственную аллергию.

Из-за структурного подобия нередки перекрестные реакции между стрептомицином и неомицином.

Лекарственные аллергены могут вызывать реакции любой локализации. Тем не менее, чаще всего они возникают на территории, через которую вводится аллерген в тех органах и тканях, чьи клетки имеют биохимическое сродство к аллергену, и на территориях, где происходит накопление аллергена. Так, препарат седормид откладывается в тромбоцитах, которые разрушаются по ходу развития аллергической реакции, сульфаниламиды имеют биохимическое сродство к сосудам и вызывают артерииты, а препараты золота накапливаются в ретикулоэндотелиальной системе, в результате чего аллергическая реакция на золото приводит к повреждению костного мозга и к гепатиту.

Наконец, при аллергических реакциях, одновременно развивающихся на разных клеточно-органных территориях, первоочередно поражаются органы, наиболее уязвимые у данного больного.

Состояние лекарственной аллергии может со временем исчезать. Так, спустя 2-3 месяца после аллергической реакции на пенициллин, кожный тест был положителен в 90% случаев, а через 5 лет — только в 11%. Тем не менее, на практике всегда рекомендуется соблюдать такое правило: в сомнительных ситуациях допускать возможность пожизненного сохранения сенсибилизации и вследствие этого принимать все необходимые меры предосторожности.

Остановимся на конкретных проявлениях аллергии, вызываемой наиболее распространенными лекарственными препаратами.

Аллергия к пенициллинам

Пенициллины принадлежат к числу важнейших лекарственных препаратов по двум причинам: во-первых, эти препараты относятся к числу наиболее широко применяемых, во-вторых, спектр вызываемых ими аллергий очень широк и включает в себя тяжелые, порой смертельные формы.

Аллергия к пенициллинам распространена повсеместно. Еще в 1957 г., в ходе опроса, которым было охвачено 29% всех больных в США, удалось установить, что 10% из них сенсибилизированы пенициллином. Чаще всего сенсибилизация развивается при местном лечении и терапии с интервалами. Частота аллергии среди населения составляет от 0,8 до 7,4%, обычно — 1-2%. У детей этот показатель ниже, чем у взрослых. На долю аллергии к пенициллину приходится до 30% и более всех случаев лекарственной аллергии в США. Аллергическая реакция на пенициллин может развиваться уже на первичное введение препарата, что объясняются незаметной сенсибилизацией его следами, постоянно содержащимися в молочных продуктах, а также возможностью перекрестных реакций на грибы, поражающие кожу.

Важнейшими аллергенами при пенициллиновой аллергии являются сами молекулы пенициллина, продукты его расщепления, а также некоторые примеси, не обязательно имеющие антигенное подобие с пенициллином.

Наиболее опасными с точки зрения возможности возникновения тяжелых аллергических осложнений являются так называемые «малые детерминанты» пенициллина, представляющие собой продукт распада его молекул. Именно они ответственны за возможность возникновения анафилактического шока. Пpoтивoпeнициллиновые антитела относятся, в частности, к иммуноглобулинам классов М, G и Е, наибольшее значение среди них имеют Е-реагины. Реагины являются «приводными ремнями» различного рода атопических реакций на пенициллин, включая самую опасную из них — пенициллиновый шок.

Антитела класса G имеют относительно небольшое патогенетическое значение и могут даже играть защитную роль.

Наряду с гуморальными пенициллины способны индуцировать и клеточный иммунный ответ.

Аллергические реакции на пенициллины многообразны. Пенициллины, несомненно, принадлежат к числу наиболее активных лекарственных антигенов, поскольку они широко используются на практике, это обстоятельство не может не беспокоить. Самая опасная реакция среди них — анафилактический шок, за которым следуют некоторые очень тяжелые формы кожной аллергии (эксфолиативный дерматит, при котором имеют место масштабное отслоение рогового слоя кожи, тяжелое аллергическое поражение сосудов, узелковый периартериит). По частоте случаев первое место занимают относительно безобидная крапивница и более опасный отек Квинке. Помимо этого, пенициллиновая аллергия может проявляться в форме астмы, кожных сыпей (экзантем), лихорадки и некоторых других синдромов.

Из числа лабораторных тестов для диагностики аллергии к пенициллину используют определение содержания в крови реагинов lgE, а также антител классов G и М.

Среди аналогов пенициллина наибольшее число аллергических реакций вызывает ампициллин, однако, как правило, они относительно малоопасны.

Близок по своей структуре к пенициллину цефалоспорин, широко используемый в качестве средства, подавляющего реакции отторжения при пересадке органов и тканей. Близость химической структуры цефалоспорина и пенициллина открывает возможность развития перекрестных аллергических реакций — у лиц с повышенной чувствительностью к пенициллину аллергические реакции на цефалоспорин развиваются в 5-6 раз чаще, чем у десенсибилизированных людей.

Из числа других антибиотиков, с точки зрения аллерголога, интерес представляет левомицетин, способный вызывать тяжелую аллергическую aнeмию и крапивницу; рифампицин, вызывающий аллергические поражения крови и кожи, острую почечную недостаточность (аллергический нефрит), а иногда и острое расстройство сердечно-сосудистой деятельности. При лечении с перерывами нежелательные эффекты встречаются почти в 20 раз чаще, чем при непрерывном.

Аллергия к сульфаниламидам

Современные сульфаниламидные препараты обладают более низким индексом сенсибилизации, чем сульфаниламидные препараты 40-х годов. Однако даже в настоящее время аллергические реакции на сульфаниламидные препараты развиваются примерно в 3% случаев. Самыми частыми симптомами аллергии являются контактный дерматит, различного рода кожные сыпи, повышенная чувствительностью к свету, лекарственная лихорадка и изменения крови. Реже встречаются крапивница, отек Квинке, сывороточная болезнь, аллергические реакции сосудов.

Нередко встречается аллергия к ПАСК — одному из наиболее распространенных химиотерапевтических препаратов, используемых при лечении туберкулеза. Ее проявлениями служат лихорадка, кожные высыпания, увеличение печени, желтуха, боли в суставах. Анафилактический шок развивается редко.

Аллергия к противовоспалительным средствам

Ацетилсалициловой кислоте как причине лекарственной аллергии нередко отводят второе место после пенициллина. Индекс сенсибилизации колеблется в этом случае от 0,2 до 3,5%.

Серьезнейшая форма аллергической реакции на амидопирин и его производные — агранулоцитоз (резкое уменьшение числа белых клеток крови и прежде всего нейтрофильных фагоцитов). Нередки кожные проявления аллергии.

Использование бутадиона приводит, по-видимому, к развитию аллергических поражений кожи в форме крапивницы, а иногда и тяжелого отслаивающего (эксфолиативного) дерматита.

Аллергические реакции на барбитураты возникают у 1—3% леченых больных. В числе преобладают поражения кожи (экзантемы, эритема), включая смертельно oпасный эксфолиативный дерматит.

Производные фенотиазина имеют особенно высокий индекс сенсибилизации при контакте (до 60% медицинских работников). Часто достаточно прикосновения к таблетке, чтобы развилась выраженная местная реакция. Наряду с совместными реакциями наблюдаются экзантемы, отек Квинке, а также — что особенно серьезно — агранулоцитоз, который может привести к смерти.

Описаны также аллергические реакции на транквилизаторы, гипотензивные средства, соединения золота, рентгеноконтрастные вещества, анестезирующие препараты, миорелаксанты. Помимо кожных поражений, при применении местных анестезирующих средств возможны истинные анафилактические реакции.

Введение гормонов (инсулина, кортикотропина, гормонов гипофиза) нередко приводит к развитию крапивницы. Особенно следует опасаться анафилактического шока, чреватого смертельным исходом. Аллергические реакции на тироксин, адреналин и кортикостероиды встречаются редко.

Ферментные препараты способны вызывать широкий спектр аллергических реакций, от крапивницы и отека Квинке до астмы включительно.

Говоря о клинике лекарственной аллергии в целом, необходимо отметить ее многообразие. Различаются острые (развивающиеся через 30-60 мин.), подострые (1-24 часа) и отсроченные (через 1 сутки и даже через несколько недель) аллергические реакции. Общие явления при лекарственной аллергии могут протекать в форме анафилактического шока, сывороточной болезни, лекарственной лихорадки, местные — в виде феномена Артюса, различного рода поражений кожи, зуда, контактного дерматита и т. д.

Следует отметить такое опаснейшее проявление лекарственной аллергии, как реакции со стороны кроветворной системы. В них могут вовлекаться как один. так и два и даже все три ряда кроветворения. Чаще всего имеют место аллергическая лейкопения и агранулоцитоз, реже — тромбопения и поражения красной крови (анемии). Наиболее тяжелой формой этих патологических состояний является панцитопения — тотальное угнетение кроветворения, встречающееся как аллергическое осложнение терапии ацетилсалициловой кислотой, хинином, аминазином, соединениями тяжелого металла (золота), стрептомицином, сульфаниламида и тиосемикарбазоном и некоторыми другими препаратами.

Самым распространенными симптомами лекарственных аллергий являются поражения сосудов, по-разному проявляющиеся на разных клеточно-органных территориях: в почках они приводят к развитию нефрита, в легких — к пневмонии, в коже — к появлению экзантем. Аллергические реакции на лекарства могут развертываться в миокарде и в коронарных сосудах, в результате чего возникают преходящие расстройства коронарного кровообращения — вплоть до типичной картины инфаркта, описанного после введения сывороток и стрептомицина. Аллергические миокардиты наблюдаются после лечения антигистаминными препаратами и ПАСК.

Многие лекарственные препараты способны вызывать форму сосудистой патологии, известную под названием сосудистой пурпуры Шенлейн-Геноха. Это заболевание протекает с острыми болями в суставах, с кишечными коликами (нередко возникает картина «острого живота») и кишечными кровотечениями. Оно может быть следствием контакта с ацетилсалициловой кислотой, хинином, аминазином, изониазидом, йодом, препаратами золота, окситетрациклином, пенициллином, сульфаниламидными препаратами и т. д.

Лекарственная желтуха может проявляться в двух формах. Первая из них — острая задержка желчи, связанная в ответ на введение производных тестостерона, некоторых противозачаточных средств, применяемых орально, а также сульфаниламидов, фенотиазинов, препаратов нитрофуральнового ряда и хлорпромазина. Вторая форма напоминает инфекционный гепатит, она может быть спровоцирована широким кругом лекарственных веществ, в том числе сульфаниламидами, ПАСК, левомицетином и др.

Кожные лекарственные аллергические реакции сочетаются иногда с поражениями почек. Иммунокомплексный нефрит, развивающийся по 3-му типу ГНТ, сопровождает сывороточную болезнь. Острый гломерулонефрит описан при инъекциях препаратов инсулина, пенициллина, сульфаниламидов, диуретиков и чужеродных сывороток.

Наконец, наиболее частой формой лекарственных аллергических реакций со стороны легких является бронхиальная астма. Приступы астмы наблюдаются при использовании антигистаминных препаратов, атропина, дигиталиса, морфина, местных анестезирующих средств и многих других лекарственных средств.

Лечение лекарственных аллергий основано на устранении антигена, в сомнительных случаях идут на отмену всех лекарств. Широко проводятся также симптоматические мероприятия.

Аллергия на липоксигеназу (фермент) у подростков

(из книги Everything You Need to Know About Enzymes by Tom Bohanger он является сотрудником Enzymedica)

Alpha-galactosidase – помогает с расщеплением сырых овощей и бобовых, расщепляет углеводы такие как раффиноза и стахиоза.

Amylase – расщепляет углеводы, такие как крахмал и гликоген, регулирует уровень гистамина, когда принимается натощак, снижает черезмерный аппетит, повышает уровень сахара в крови.

Beta-glucanase – расщепляет углеводы – глюкан, углеводы ячменя, овса и пшеницы, необходим людям, которые имеют сложности с перевариванием зерновых.

Bromelain – расщепляет белок, имеет противовоспалительные свойства

Catalase – играет роль антиоксиданта расщепляя перекись водорода на воду и кислород, один из самых мощных антиоксидантов, находящийся почти во всех клетках организма человека.

Cellulasa – расщепляет целлюлозу и хитин, целлюлозоподобная оболочка покрывает стенки клеток Кандиды (грибов); позволяет извлекать полезные вещества из фруктов и овощей расщепляя оболочки их клеток.

Glucoamylase – расщепляет углеводы, особенно полисахариды (длинноцепочные углеводы)

Hemicellulase – расщепляет углеводы, в основном полисахариды, находящиеся в растениях; особенно важен для людей, испытывающих сложности в переваривании овощей.

Invertase (sucrase) – расщепляет сахарозу и мальтозу; необходим людям у которых проблемы с усвоением сахара.

Lactase – расщепляет лактозу (молочный сахар), используется при лечении непереносимости лактозы.

Lipase – расщепляет липиды и улучшает усваиваемость жиров, помогает снизить холестерин, помогает снижению лишнего веса при приеме натощак, поддерживает выработку гормонов; поддерживает функцию желчного пузыря.

Maltase (diastase, malt diastase) – расщепляет солод и сахар находящийся в зерновых, сложные и простые сахара.

Mucolase – расщепляет слизь, помогает при инфекциях носа и скоплении слизи.

Nattokinase – расщепляет фибрин, свертываемее белки, которые формируются в крови после травмы или ранения, или в результате действия вирусов, грибов и токсинов в крови; используется для лечения сердечно-сосудистых проблем, проблем циркуляции крови, высокого давления, проблем с восстановлением тканей.

Papain – расщепляет белок, имеет противовоспалительные свойства.

Pectinase – расщепляет пектины, которые находятся во многих фруктах и овощах.

Phytase – расщепляет фитиновую кислоту, которая находится в листьях растений, помогает с усвоением минералов.

Protease – расщепляет белки; встраивается в альфа-2-макроглобулин для поддержки иммунной системы когда принимается натощак; снижает воспаление и улучшает циркуляцию

Seaprose – концентрированная форма мucolase

Serratipeptidase (serapeptase, serrapeptidase) – противовоспалительное

Superoxide Dismutase (SOD) – антиоксидант, защищает клетки от повреждения свободными радикалами.

Xylanase – тип hemicellulase, расщепляет только растворимую клетчатку.

Лечение аллергии (препараты)

Содержание

Атопия и аллергические заболевания [ править | править код ]

Атопия подразумевает наследственную предрасположенность к IgЕ-связанным аллергическим реакциям. Клиническими примерами являются аллергический рино-конъюнктивит (сенной насморк), бронхиальная астма, атопический дерматит (нейродермит, атопическая экзема) и крапивница. В основе атопии, очевидно, лежит подавление дифференцировки Т-хелперов (Th-лимфоцитов) в популяцию ТИ2-типа. Терапевтическими средствами можно пытаться вмешиваться в развитие патологии на разных этапах.

  • Специфическая иммунотерапия («гипосенсибилизация») с подкожным введением антигена должна направлять дифференцировку Th-клеток в сторону ТМ-типа.
  • Инактивация IgE достигается посредством моноклонального антитела омализумаб. Он направлен против Fc-участков IgE и препятствует их связыванию на тучных клетках.
  • Стабилизация мембран тучных клеток. Кромогликат препятствует высвобождению медиаторов тучными клетками, но лишь при длительном применении. Оказывает местное действие на конъюнктиву, слизистую носа, бронхи (ингаляция), слизистую кишечника (при пероральном приеме, препарат практически не всасывается). Показания: для профилактики сенного насморка и аллергической астмы, а также применяют при пищевой аллергии. Действие аналогично действию недокромила.
  • Блокада гистаминовых рецепторов. В развитии аллергических реакций задействованы главным образом Н1-рецепторы. Н1 -Антигистаминные препараты чаще всего принимают перорально. Однако их терапевтическое действие не всегда адекватно. Показания: сенной насморк.
  • Блокада лейкотриеновых рецепторов. Монтелукаст — антагонист рецепторов к цистенил-лейкотриену. Лейкотриены вызывают бронхоспазм и усиливают аллергическое воспаление слизистой бронхов. Монтелукаст перорально назначают профилактически при бронхиальной астме. Он также эффективен при аспириновой астме и «астме физического усилия».
  • Функциональные антагонисты медиаторов аллергии.
    • а-Адреномиметики, такие как нафазолин, оксиметазолин, тетризолин, наносят местно на конъюнктиву и слизистую носа. Они сужают сосуды, уменьшают отек и тормозят секрецию, например при сенном насморке. Назначают коротким курсом из-за опасности повреждения слизистых.
    • Адреналин вводят в/в как основной препарат при анафилактическом шоке\ он сужает сосуды, понижает их проницаемость и расширяет бронхи.
    • бета-Адреномиметики, такие как тербуталин, фенотерол, сальбутамол, применяют при бронхиальной астме, чаще всего путем ингаляции, при необходимости парентерально. Даже при ингаляционном введении определенное количество препарата попадает в кровь (побочные эффекты: учащенное сердцебиение, озноб, беспокойство, гипокалиемия). Сальметерол и формотерол действуют 12 ч после ингаляционного введения. Эти длительно действующие бета2-адреномиметики вводят в/м при тяжелом течении бронхиальной астмы. Введенные вечером препараты предотвращают утренние приступы.
    • Теофиллин относится к метилксантинам. Его эффект обусловлен блокадой фосфодиэстеразы (увеличение уровня цАМФ) и антагонизмом к аденозиновым рецепторам. При бронхиальной астме препарат назначают перорально для профилактики и парентерально — для купирования приступа. При передозировке возможны судороги и сердечные аритмии (необходим контроль концентрации в крови).
    • Глюкокортикоиды обладают выраженным противоаллергическим действием; они влияют на различные этапы аллергической реакции. Показания: сенной насморк, бронхиальная астма (по возможности местно используют препараты с активным пресистемным выведением, например беклометазона дипропионат, будезонид, флунизолид флугиказона пропионат), анафилактический шок (в/в высокие дозы).

Лекарственная терапия аллергических заболеваний [ править | править код ]

Антагонисты Н1-рецепторов [ править | править код ]

Гистамин, высвобождаемый из гранул тучных клеток, активированных связыванием двух молекул IgE с помощью специфического аллергена, является важным медиатором аллергических ответов в коже, глазах и носу. Гистамин вызывает расширение сосудов, повышение проницаемости сосудов (отек) и сокращение гладких мышц (бронхиальных и расположенных в желудочно-кишечном тракте) через активацию Н1рецепторов. Описано большое количество различных химических классов антагонистов Н1рецепторов (табл. 9.3), которые широко используют в симптоматическом лечении аллергических заболеваний.

Все антагонисты Н1рецепторов активны при пероральном применении, многие из них проходят через гематоэнцефалический барьер, вызывая седацию. Однако некоторые из новых антагонистов Н1рецепторов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому в настоящее время их считают препаратами выбора, т.к. они вызывают меньший седативный эффект. Тем не менее даже эти препараты могут нарушать у некоторых людей способность выполнять сложные двигательные за

Рис. 9.8 Механизм развития реакций гиперчувствительности типа III. Введенный интрадермально антиген связывается со специфическим антителом из кровотока и формирует иммунный комплекс. Эти комплексы активируют комплемент и действуют на тромбоциты, которые высвобождают вазоактивные амины. Иммунные комплексы также вызывают выброс макрофагами фактора некроза опухоли и интерлейкинов-1 (не показано). Фрагменты комплемента СВа и С5а вызывают дегрануляцию тучных клеток и привлекают нейтрофилы в ткани. Продукты тучных клеток, включая гистамин и лейкотриены, увеличивают кровоток и проницаемость капилляров. Реакция воспаления потенцируется лизосомальными ферментами, высвобождаемыми из полиморфно-ядерных клеток. Кроме того, СЗ, расположенный на комплексах, опсонизирует их для фагоцитоза. У пациентов с преципитирующими антителами (например, у пациентов с экзогенным дачи. Некоторые антагонисты H1-рецепторов обладают более длительным периодом действия и такими антихолинергическими эффектами, как сухость во рту, тахикардия, расширение зрачков и задержка мочи. Некоторые из этих препаратов вызывают опасную для жизни torsades de pointes (пируэтную тахикардию) и удлиняют интервал QJ (особенно в комбинации с антибиотиками-макролидами, кетоконазолом и итраконазолом), поэтому были недавно отозваны с рынка.

Таблица 9.3 Антагонисты Н1рецепторов

Длительность действия (час)

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и слабое влияние на ЦНС

Сильный антихолинергический и седативный эффекты

Относительно слабый седативный эффект и возбуждение ЦНС

Слабые седативные эффекты

Удлинение интервала QT и torsades de pointes (пируэтная тахикардия)

Антагонисты цистеинил-лейкотриеновых рецепторов и ингибиторы 5-липоксигеназы [ править | править код ]

Монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст являются примерами активных при пероральном применении антагонистов лейкотриеновых рецепторов. В синтезе лейкотриенов участвует фермент 5-липоксигеназа (см. рис. 9.5). Он может быть ингибирован активным при пероральном применении препаратом зилеутон, который также можно использовать для лечения таких аллергических заболеваний, как ринит и астма (см. главу 14).

Противоаллергические препараты [ править | править код ]

Кромолин натрия и недокромил натрия активны при местном применении. Их вводят с помощью ингаляторов. Только 1% перорально введенного кромолина всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 15 мин. Эти препараты используют профилактически для предотвращения аллергических реакций. Механизм профилактического эффекта до конца не раскрыт, однако было сделано предположение, что он связан со стабилизацией тучных клеток, предотвращающей выброс гистамина и других воспалительных медиаторов. Однако это не единственный эффект этих препаратов. Они способны влиять на активацию других типов воспалительных клеток, включая макрофаги, и предотвращать рекрутмент воспалительных клеток в ткани. Побочные эффекты кромолина и недокромила редкие и нетяжелые — парадоксальный бронхоспазм, кашель и отек глотки. Противоаллергический препарат кетотифен активен при пероральном применении и обладает выраженной способностью блокировать Н1рецепторы. Этот препарат имеет 12-часовую продолжительность действия, антихолинергический эффект и иногда может вызывать седативный эффект.

Адреналин [ править | править код ]

Адреналин — мощный агонист а- и бета-адренорецепторов и может быть функциональным антагонистом влияния воспалительных медиаторов на гладкие мышцы, кровеносные сосуды и другие ткани. Кроме того, адреналин ингибирует вызванный антигенами выброс воспалительных медиаторов из тучных клеток через активацию β2-рецепторов. Применение адреналина — важнейшая часть терапии анафилактических и анафилактоидных реакций.

Глюкокортикостероиды [ править | править код ]

Глюкокортикостероиды широко используют для лечения аллергических заболеваний, т.к. препараты ингибируют инфильтрацию воспалительными клетками и снижают образование отека, действуя на сосудистый эндотелий и вызывая местную вазоконстрикцию. Механизм противовоспалительного действия глюкокортикостероидов весьма сложен:

  • они индуцируют синтез полипептида, который ингибирует фосфолипазу А2, — ключевой фермент для продукции воспалительных медиаторов, включая простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (см. рис. 9.5);
  • они взаимодействуют с элементами ответа на глюкокортикостероиды в воспалительных клетках, которые, как полагают, нейтрализуют факторы транскрипции для синтеза таких цитокинов, как IL-5 и ФНО-a (рис. 9.9);
  • они способны разрешать начавшиеся воспалительные реакции в дыхательных путях (механизм этого еще не ясен).

Эти препараты используют местно для лечения аллергического ринита, аллергической астмы и атопических заболеваний кожи, а также перорально и внутривенно. Однако пероральные глюкокортикостероиды обладают системными побочными эффектами и могут вызывать супрессию гипоталамо-гипофизарной системы. Длительное применение может привести к различным тяжелым побочным эффектам, включая задержку роста у детей.

ЛИПОКСИГЕНАЗА

ЛИПОКСИГЕНАЗА (линолеат: кислород оксидоредуктаза; КФ 1.13. 11.12) — фермент, относящийся к диоксигеназам, катализирующим введение двух атомов молекулярного кислорода в молекулу субстрата. Ранее Л. называлась липоксидазой. Л. катализирует окисление до гидроперекисей свободных полиненасыщенных жирных к-т, содержащих цис,цис-1,4-пентадиеновую систему, и их эфиров. Наиболее распространенными субстратами Л. являются линолевая кислота (см.), линоленовая кислота (см.) и арахидоновая кислота (см.). Освобождаемая при окислении энергия переходит в теплоту и не утилизируется.

Биол, роль Л. неясна. Полагают, что Л. участвует в формировании кутина клеток эпидермиса растений, т. к. при омылении кутина можно выделить продукты, близкие по структуре продуктам реакции, катализируемой Л. В покоящихся семенах Л. выполняет, возможно, защитную роль, поддерживая концентрацию кислорода на низком уровне и элиминируя путем анаэробных реакций те гидроперекиси, которые образуются за счет аутоокисления.

Присутствием Л. в пищевых продуктах (мука, крупы) объясняется их прогоркание при длительном хранении. При кратковременном хранении свежепомолотой муки (2—3 нед.) Л. оказывает на качество муки, по-видимому, благоприятное воздействие. Мука за это время становится более светлой вследствие окисления каротиноидов гидроперекисями жирных к-т, кроме того, небольшие количества гидроперекисей улучшают физ. свойства клейковины муки, хлеб, выпеченный из такой муки, становится более пышным. При длительном хранении пищевых продуктов гидроперекиси жирных к-т окисляют различные соединения до альдегидов и кетонов, обладающих неприятным запахом.

Липоксигеназная реакция была открыта Мейзоном (H. S. Mason) и Хаяси (О. Hayashi) в 1955 г. Л. содержится преимущественно в растениях (бобовые, зерновые, масличные). В семенах copi обнаружено присутствие двух липоксигеназ: Л-1 и Л-2. Мол. вес (масса) Л-1 равен 102 000.

Каждая молекула Л-1 содержит один атом Fe 2+ , связывание к-рого о-фенантролином приводит к утрате ферментативной активности. Атом железа, по-видимому, участвует в связывании кислорода ферментом и его активации, необходимой для введения кислорода в молекулу субстрата. Л-1 наиболее активна при pH 9,0. Насыщенные и ненасыщенные жирные к-ты, т. е. с одной двойной связью в молекуле, являются конкурентными ингибиторами фермента. Ингибиторами Л. являются также антиокислители (напр., альфа-токоферол). Л-2 из семян сои изучена меньше, чем Л-1.

Определение активности Л. основано на измерении количества йода, выделяющегося из йодистого калия под влиянием гидроперекиси, образовавшейся при инкубации фермента с субстратом, содержащим полиненасыщенные жирные к-ты (напр., с эмульсией растительного масла).

Библиография: В о 1 d i n g h J. Reaction mechanisms and functions of plant lipoxygenases, в кн.: Lipids, ed. by R. Paoletti а. о., v. 1, p. 147, N. Y., 1976; The enzymes, ed. by P. D. Boyer, v. 12, N. Y., 1975.

Шесть натуральных средств против аллергии

Кашель, чихание, сопли! Все это симптомы аллергической реакции, которая носит, обычно, сезонный характер и проявляется, в основном, весной. Но значит ли это, что сенная лихорадка – это та самая причина, которая помешает нам радоваться жизни и пробуждению природы, наслаждаться весенним солнцем и свежим воздухом? Вовсе нет! Ведь для того чтобы каждый день вдыхать полной грудью чистый воздух вовсе необязательно посвящать половину своей жизни хождению по аллергологам и выявлению симптомов. Достаточно обратиться за помощью к самой природе – и тогда никакое весеннее цветение, даже самое буйное и пышное, не будет вызывать у вас никаких неудобств, а лишь доставлять радость.

Но факт остается фактом – для миллионов людей первые признаки весны оборачиваются сопливым носом, слезящимися глазами, чиханием и кашлем. Все дело в том, что их иммунная система слишком остро реагирует на пыльцу и растительность в целом – на цветы, деревья, траву, которые являются для организма таких людей причинной воспалительных процессов. Иными словами, причиной сенной лихорадки. Симптомы сенной лихорадки, которую еще называют сезонным аллергическим ринитом, проявляются у одного человека из пяти, приводя к развитию таких опасных состояний, как астма, или вызывая такие заболевания, как инфекция носовых пазух, воспаление среднего уха и так далее.

Как лечить аллергию

По мнению доктора-натуропата Лори Стилсмит (Laurie Steelsmith) из Гонолулу, доступные всем и каждому медикаменты, которые можно легко приобрести в любой аптеке, иногда помогают облегчить все перечисленные выше неприятные симптомы сенной лихорадки, но являются причиной возникновения серьезных побочных эффектов. Доктор Стилсмит является приверженцем натуропатии – направления в медицине, которое объединяет основы классической медицины и подходы народной медицины. Именно наличие такого большого числа побочных эффектов, по мнению доктора Стилсмит, и должно стать причиной для использования в борьбе с аллергией препаратов на основе трав. Такие лекарства способны справиться с симптомами сенной лихорадки практически не вызывая никаких побочных эффектов.

Впрочем, даже с такими препаратами следует соблюдать осторожность. Как считает отоларинголог из Лос-Анджелеса, доктор Мюррей Гроссан (Murray G. Grossan) , когда речь идет о беременных, или о кормящих грудью матерях, прежде, чем начинать принимать хоть какие-нибудь травяные средства против аллергии, необходимо в обязательном порядке проконсультироваться с доктором. Как бы то ни было, предлагаем вашему вниманию шесть наиболее эффективных натуральных препаратов против аллергии, которые наверняка помогут вам справиться с большинством досаждающих симптомов, не вызывая при этом серьезных побочных эффектов.

Против аллергии

Вполне возможно, что для большинства любителей сада и огорода крапива двудомная (или как ее еще называют – крапива жгучая) является, всего лишь, надоедливым сорняком. Но, на самом деле, это богатое минералами растение может считаться одним из лучших натуральных средств против слезящихся глаз и текущего носа. Благодаря тому, что в крапиве содержится такой активный компонент, как слополетин – натуральное антигистаминное средство, экстракт крапивы помогает с успехом справиться с такими симптомами сенной лихорадки, как чихание, заложенность носа и слезящиеся глаза. Этот факт официально подтвержден исследователями из Университета в Майями (University of Miami) . «Прелесть этого растения заключается в том, что оно практически не имеет побочных эффектов, — утверждает Стилсмит. – Вы чувствуете себя хорошо, да и антигистаминный эффект на высоком уровне».

Рекомендации по применению

«Я рекомендую высушенные с сублимацией листья крапивы в капсулах, — говорит Стилсмит. – Следует принимать по две капсулы по 300 миллиграмм каждая, 3-4 раза в день». Кроме того, специалисты рекомендуют запарить 2-3 чайные ложки сухих перетертых листьев крапивы, примерно, в половине литра воды – получится своеобразный чай из крапивы.

Если вы страдаете от аллергии, не стоит самостоятельно собирать крапиву, так как это растение способно значительно усилить симптомы вашей сенной лихорадки.

2. ПОДБЕЛ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ

Подбел лекарственный, или как его еще называют – белокопытник, является растением из семейства ромашковых. Это растение является чрезвычайно популярным в Европе препаратом от аллергии, прошедшим самое настоящее испытание временем. Известно, что его использовали еще в XVII-ом веке для того, чтобы остановить кашель и справиться со многими заболеваниями верхних дыхательных путей. Были проведены также специальные исследования, которые подтвердили эффективность этого растения, как отличного антигистаминного средства, способного помочь в борьбе с аллергией. При этом данный препарат не оказывал абсолютно никакого седативного эффекта, в отличие от других лекарственных средств против аллергии. Испытания этого лекарственного растения на людях предоставили множество научно-обоснованных доказательств, которые позволяют однозначно рассматривать подбел лекарственный, как отличное средство против аллергического ринита.

Рекомендации по применению

Как рекомендуют специалисты из Медицинского центра при Питсбургском университете (University of Pittsburgh Medical Center) , которые самолично доказали эффективность этого лекарственного средства, капсулы на основе данного растения (по 50-75 грамм каждая) следует принимать дважды в день.

Следует выбирать экстракт белокопытника, в котором не содержится так называемых пиролизидин алкалоидов – токсинов и возбудителей рака, которые в принципе содержатся в различных травах.

Этот фермент, обнаруженный в ананасах, является мощным противовоспалительным средством, которое не только способно уменьшать припухлости в носу и носовых пазухах при аллергии, но и благотворно влияет на суставы, уменьшая болевые ощущения.

Рекомендации по применению

К сожалению, количество бромелина, содержащееся в целом ананасе или в стакане ананасового сока крайне незначительно, и вряд ли может помочь бороться с аллергией в целом. Именно поэтому следует принимать капсулы, содержащие данное вещество – от 80-ти до 320-ти грамм в капсулах, 2-3 раза в день, в зависимости от назначений врача.

Бромелин не назначают страдающим от аллергии людям, которые недавно перенесли какую-либо операцию, так как препараты на основе этого вещества могут вызывать кровотечение. Также не следует принимать бромелин, если вы принимаете такие антибиотики, как амоксицилин или тетрациклин. Также нельзя принимать бромелин с препаратами, способствующими свертываемости крови, так как этот фермент усиливает побочные эффекты от таких препаратов. Кроме того, бромелин не рекомендуется тем людям, у которых повышенная аллергическая реакция, собственно, на ананас.

Кверцетин – это натуральный антиоксидант, оказывающий отличный противогистаминный эффект. Это вещество содержится во фруктах (яблоки, красный виноград и грейпфрут), в овощах (к примеру, лук) и в некоторых продуктах на основе растений (к примеру, чаи). Кверцетин препятствует образованию клетками нашей иммунной системы вещества, провоцирующего аллергическую реакцию – то есть, гистаминов. «Кверцетин – это мое любимое травяное средство от аллергии», — говорит Мелисса Джосселсон (Melissa Josselson) , доктор-натуропат и руководитель так называемого Института здоровья в Сеуле.

Рекомендации по применению

«Потребление продуктов, в которых содержится высокий уровень кверцетина, помогает справиться с симптомами сенной лихорадки. Но чтобы ваш организм получил ту дозу этого вещества, в которой он действительно нуждается, часто необходимо принимать соответствующие пищевые добавки«, — объясняет Джосселсон. По ее мнению, для лучшего усваивания, следует принимать по одной капсуле пищевых добавок с кверцетином по 500 миллиграмм три раза в день на голодный желудок.

Если вы «сидите» на препаратах, задерживающих свертывание крови, проходите курс химиотерапии или принимаете циклоспорин (который прописывают при ревматическом полиартрите или псориазе), то, прежде чем принимать кверцетин, необходимо проконсультироваться с доктором

Натуральное средство для усиления работы иммунной системы организма, витамин С, оказывает, также, крайне благоприятный эффект на ваше здоровье, воздействуя на организм, как антигистаминное средство. «Витамин С помогает стабилизировать функции клеточной оболочки или мембраны так называемых тучных клеток, которые высвобождают гистамин», — сообщает Стилсмит. Действительно, уровень гистамина в организме значительно понижается при повышении уровня витамина С – к этому выводу пришли исследователи из Университета штата Аризона (Arizona State University) еще в 90-ых годах прошлого века.

Рекомендации по применению

Чтобы справиться с симптомами сенной лихорадки организму необходимо, примерно, одну тысячу миллиграмм витамина С, который должен попадать в него с так называемыми биофлавоноидами растительного происхождения (большей частью с фруктами). Стилсмит рекомендует именно такой способ приема витамина С, так как он наименее опасен для желудка. «Это лучше, чем переваривать аскорбиновую кислоту в чистом виде», — говорит она.

Витамин С считается безопасным для организма, когда его принимают в рекомендованных дозах. Очень часто, бесконтрольный прием витамина С в виде таблеток вызывает такое явление, как патологическая стираемость зубов. Также большие дозы витамина С в день – более двух тысяч миллиграмм – способны вызвать понос, тошноту и расстройство желудка. «Люди, страдающие от симптомов острой или хронической диареи, должны избегать потребление витамина С в таких количествах. То же самое касается и людей, страдающих от гастрита или язвы желудка», — предупреждает Стилсмит.

Листья этого дерева отличаются крайне интенсивным ароматическим эффектом, и они способны, по мнению Стилсмит, отлично справиться даже с самым сильным и запущенным кашлем, который является следствием аллергической реакции организма.

Рекомендации по применению

Эвкалипт доступен в огромном количестве форм, а это значит, что у любого человека есть возможность выбрать именно ту форму, которая ему подходит лучше всего: таблетки, сиропы, чаи, мази или бальзамы. Также можно применять ингаляции на основе эвкалипта. Кроме того, эвкалипт доступен в виде масла, несколько капель которого, в любой раствор для ингаляции, повысят его эффективность для любого человека, страдающего от аллергии.

Специалисты не рекомендуют применять капли от кашля, содержащие эвкалипт, для избавления от аллергических симптомов детей младше шести лет. К такому выводу пришли исследователи из Медицинского центра при университете в Мэриленде (University of Maryland Medical Center) . Также следует проконсультироваться с доктором по поводу возможности применения препаратов, содержащих эвкалипт, если вы уже принимаете лекарства на основе пентобарбитала или какие-либо амфетамины.

Ложная аллергия

Псевдоаллергия (греч. pseudes ложный + аллергия; синоним параллергия) — патологический процесс, по клиническим проявлениям похожий на аллергию, но не имеющий иммунологической стадии развития, тогда как последующие две стадии — освобождения (образования) медиаторов (патохимическая) и стадия клинических симптомов (патофизиологическая) — при псевдоаллергии и истинной аллергии совпадают.

К псевдоаллергическим процессам относят только те, в развитии которых ведущую роль грают медиаторы, присущие и патохимической стадии истинных аллергических реакций. Поэтому многие реакции, клинически схожие с ними, но не имеющие в составе патохимической стадии медиаторов аллергии, не включаются в эту группу. Например, лактазная недостаточность клинически похожа на аллергию, однако механизм развития диареи при ней связан с нарушением расщепления лактозы, которая подвергается брожению с образованием уксусной, молочной и других кислот, что приводит к сдвигу рН кишечного содержимого в кислую сторону, скоплению воды в просвете кишечника и его раздражению, усилению перистальтики и диарее. Псевдоаллергические реакции наиболее часто встречаются при лекарственной и пищевой непереносимости. Многие лекарственные препараты (ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозамещающие растворы и др.) чаще приводят к развитию П., чем аллергии.

Частота псевдоаллергических реакций на лекарственные препараты варьирует в зависимости от вида препарата, путей его введения и других условий и колеблется, по данным разных авторов, от 0,01 до 30%. Даже такой аллергенный антибиотик, как пенициллин, вызывает значительное число псевдоаллергических реакций. Что касается непереносимости пищевых продуктов, то полагают, что на каждый случай пищевой аллергии приходится примерно 8 случаев П., причем причиной последней могут быть как сами пищевые продукты, так и многочисленные химические вещества (красители, консерванты, антиокислители и др.), добавляемые к пищевым продуктам или случайно попадающие в них. Большинство аллергенов могут приводить к развитию как аллергических, так и псевдоаллергических реакций. Разница заключается в частоте возникновения тех и других на каждый конкретный аллерген. Даже атопические заболевания, являющиеся истинно аллергическими, могут иногда развиваться по механизму псевдоаллергии, т.е. без участия иммунного механизма.

В патогенезе П. различают три механизма; гистаминовый, нарушение активации системы комплемента и расстройство метаболизма арахидоновой кислоты. В каждом конкретном случае развития псевдоаллергической реакции ведущую роль играет один из указанных механизмов. Суть гистаминового механизма заключается в том, что в биологических жидкостях увеличивается концентрация свободного гистамина, который оказывает через Н1- и Н2-рецепторы клеток-мишеней патогенный эффект. Гистаминовые рецепторы имеются на различных субпопуляциях лимфоцитов, тучных клетках (лаброцитах), базофилах, эндотелиальных клетках посткапиллярных венул и др. Конечный результат действия гистамина определяется местом его образования, количеством и соотношением Н1- и Н2-рецепторов на поверхности клеток. В легких гистамин вызывает спазм бронхов, в коже — расширение венул и повышение их проницаемости, что проявляется гиперемией кожи и развитием ее отека, а при системном влиянии на сосудистую систему приводит к гипотензии. Увеличение концентрации гистамина при П. может идти несколькими путями. Так, действующие факторы оказывают прямое влияние на тучные клетки или базофилы и вызывают либо их разрушение, сопровождающееся освобождением медиаторов, либо, воздействуя на эти клетки через соответствующие рецепторы, активируют их и тем самым вызывают секрецию гистамина и других медиаторов. В первом случае действующие факторы обозначают как неселективные, или цитотоксические, во втором — как селективные, или нецитотоксические. Нередко это различие в эффекте связано с концентрацией (дозой) действующего фактора: при больших дозах фактор может быть неселективным, при малых концентрациях — селективным. Из физических факторов цитотоксическое действие оказывают замораживание, оттаивание, высокая температура, ионизирующее излучение, в частности рентгеновское, излучение УФ-спектра. Среди химических факторов таким действием обладают детергенты, сильные щелочи и кислоты, органические растворители. Селективное действие оказывают полимерные амины (например, вещество 48/80), определенные антибиотики (полимиксин В), кровезаменители (декстраны), пчелиный яд, рентгеноконтрастные препараты, продукты жизнедеятельности глистов, кальциевые ионофоры, а из эндогенно образующихся веществ — катионные белки лейкоцитов, протеазы (трипсин, химотрипсин), некоторые фрагменты комплемента (С4а, С3а, С5а). Выраженным гистаминосвобождающим действием обладают многие пищевые продукты, в частности рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад. Указанные продукты, как и многие другие, способны вызывать не только псевдоаллергические реакции, они могут включать иммунный механизм и тем самым приводить к развитию пищевой аллергии.

Другой путь увеличения концентрации гистамина — нарушение механизмов его инактивации. В организме имеется несколько путей инактивации гистамина: окисление диаминооксидазой, метилирование азота в кольце, окисление моноаминооксидазой или подобными ферментами, метилирование и ацетилирование аминогруппы боковой цепи, связывание белком плазмы крови (гистаминопексия) и гликопротеидами. Мощность инактивирующих механизмов настолько велика, что введение в двенадцатиперстную перстную кишку здорового взрослого человека через зонд 170-200 мг гистаминхлорида (из расчета до 2,75 мг/кг) вызывает через несколько минут лишь небольшое ощущение прилива к лицу, уровень гистамина в крови этом практически не повышается. У лиц с повышенной инактивирующей способностью гистамина поступление в организм намного большего его количества обусловливает ярко выраженную клиническую картину (головная крапивница, диарея), что сопровождается значительным увеличением концентрации гистамина в крови.

Третий путь увеличения концентрации гистамина — алиментарный, связанный с употреблением в пищу продуктов, содержащих и другие амины в довольно значительных количествах. Так, в ферментированных сырах гистамина содержится до 130 мг на 100 г продукта, в колбасе типа салями — 22,5 мг, других ферментированных продуктах — до 16 мг, консервах 1-35 мг. Шоколад, сыр «Рокфор», консервированная рыба содержат значительное количество тирамина. Кроме того, к повышенному образованию соответствующих аминов (гистамина, фенилэтиламина, тирамина) из гистидина, фенилаланина, тирозина ведут некоторые типы дисбактериоза кишечника, сопровождающиеся размножением кишечной микрофлоры с декарбоксилирующей активностью.

Второй механизм псевдоаллергических реакций включает неадекватное усиление классического или альтернативного пути активации комплемента, в результате чего образуются многочисленные пептиды с анафилатоксической активностью. Они вызывают освобождение медиаторов из тучных клеток, базофильных тромбоцитов, нейтрофилов и приводят к агрегации лейкоцитов, повышению их адгезивных свойств, спазму гладких мышц и другим эффектам, что создает картину анафилактоксической реакции вплоть до выраженного шока (см. Анафилактический шок). Активацию комплемента вызывают полианионы и особенно сильно — комплексы полианионов с поликатионами. Так, комплекс гепарин + протамин активирует С1, начальным звеном которой является связывание CIq. Полисахариды и полианионы определенной молекулярной массы активный альтернативный путь каскада превращений комплемента за счет связывания ингибитора третьего компонента.

Выраженную активацию комплемента вызывают протеазы. Так, плазмин и трипсин активируют CIS, С3 и фактор В, калликреин расщепляет С3 с образованием С3в. Комплемент может фиксироваться на агрегированных молекулах гамма-глобулина и в результате этого активироваться. Агрегация молекул белка в организме наблюдается при криопатиях. Вне организма это происходит при длительном хранении пастеризованной плазмы, растворов сывороточного альбумина человека, гамма-глобулина, особенно плацентарного. Внутривенное введение таких препаратов может вызвать выраженную активацию комплемента и привести к развитию псевдоаллергии.

Рентгеноконтрастные препараты кроме действия на тучные клетки и базофилы могут активировать комплемент. Это связано с повреждением эндотелиальных клеток сосудов, что ведет к активации фактора Хагемана с последующим образованием плазмина, который уже активирует С1. Одновременно активируется калликреин-кининовая система. Декстраны также могут активировать комплемент. Аналогичные процессы возможны и при проведении гемодиализа.

Наиболее яркая картина П. наблюдается при дефиците игнибитора первого компонента комплемента — С1-ингибитора. В норме его концентрация в плазме крови составляет 18,0±5 мг%. Дефицит С1-ингибитора связывают с мутацией гена (частота около 1:100 000) и аутосомно-доминантным наследованием, проявляющимся у гетерозигот по этому дефекту. В большинстве случаев дефицит этого ингибитора связан с нарушением его синтеза в печени, что ведет к резкому снижению концентрации С1-ингибитора в плазме. Однако в ряде случаев отмечается отсутствие активности ингибитора при нормальном его уровне, когда ингибитор структурно изменен, или даже при повышенном уровне ингибитора, находящегося в комплексе с альбумином. Дефицит ингибитора, как и сниженная его активность, приводят к развитию псевдоаллерпической формы отека Квинке. Под влиянием различных повреждающих воздействий (например, экстракция зуба), физической нагрузки, эмоционального стресса происходит активация фактора Хагемана (XII фактор свертывания крови). Активированный фактор включает плазминовую систему с образованием из плазминогена плазмина, который, в свою очередь, запускает начальное звено классического пути активации комплемента начиная с С1. Активация идет до С3 и здесь прекращается, т.к. С3 имеет свой ингибитор. Однако на начальном этапе из С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повышение проницаемости сосудов и развитие отека.

Третий механизм развития П. связан с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот и, в первую очередь, арахидоновой. Последняя освобождается из фосфолипидов (фосфоглицеридов) клеточных мембран нейтрофилов, макрофагов, тучных клеток, тромбоцитов и др. под действием внешних стимулов (повреждение лекарством, эндотоксином и др.). Молекулярный процесс освобождения довольно сложен и включает как минимум два пути. Оба они начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплением кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фосфолипазу А2, которая отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освободившаяся арахидоновая кислота метаболизируется циклоксигеназным и липоксигеназным путями. При первом пути метаболизма вначале разуются циклические эндопероксиды, которые затем переходят в классические простагландины групп Е2, Е2? и Д2 (ПГЕ2, ПГF2? и ПГД2, простациклин и тромбоксаны. При втором пути под влиянием липоксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты. Хорошо изучены продукты, образующиеся под действием 5-липоксигеназы. Вначале образуется 5-гидроперокси-эйкозатетраеновая кислота, которая может превращаться в нестабильный эпоксид-лейкотриен А4 (ЛТА4). Последний может претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях. Одно направление — энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое — присоединение глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). Последующие дезаминирования переводят ЛТС4, в ЛТД4 и ЛТЕ4. Ранее, когда химическая структура этих субстанций была не известна, их обозначали как «медленно действующее вещество анафилаксии». Образующиеся продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают выраженное биологическое действие на функцию клеток, тканей, органов и систем организма, а также участвуют в многочисленных механизмах обратных связей, тормозя или усиливая образование как медиаторов своей группы, так и медиаторов иного происхождения. Эйкозаноиды участвуют в развитии отека, воспаления, бронхоспазма и др. Считают, что нарушения метаболизма арахидоновой кислоты наиболее ярко проявляются при непереносимости ненаркотических анальгетиков. Из этой группы лекарств наибольшее количество реакций связано с приемом ацетилсалициловой кислоты. Обычно наряду с ацетилсалициловой кислотой пациенты оказываются чувствительными к другим анальгетикам — производным пиразолона, парааминофенола, нестероидным противовоспалительным препаратам разных химических групп.

Полагают, что анальгетики угнетают активность циклоксигеназы и сдвигают баланс в сторону преимущественного образования лейкотриенов. Однако существуют и другие механизмы непереносимости. Так, часть пациентов оказывается одновременно чувствительной и к тартразину, который не изменяет образования простагландинов. Кромолин-натрий (интал), блокирующий освобождение медиаторов из тучных клеток, может блокировать и реакции на ацетилсалициловую кислоту, хотя и не угнетает биосинтез простагландинов. Поэтому возникает предположение, что тучные клетки могут быть клетками-мишенями для анальгетиков. Это подтверждается и тем, что у больных реакция на анальгетик нередко сопровождается увеличением содержания гистамина в плазме крови и его выведения с мочой. Возможность участия комплемента в реакциях на анальгетики пока не доказана. Значительное внимание уделяется выяснению возможности включения иммунологических механизмов в реализацию патогенного действия этих препаратов. Однако это предположение не нашло убедительного подтверждения и сложилось представление, что непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других анальгетиков относится к П. Отрицание возможности иммунологического механизма, и в первую очередь IgE-опосредованного, базируется, по данным ряда авторов, на следующих наблюдениях: 1) у большинства пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты отсутствует атопия, и немедленных кожных реакций ни на этот препарат, ни на его конъюгаты у них не возникает; 2) чувствительность к препарату не передается пассивно сывороткой крови; 3) у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте она наблюдается и к другим химически различным анальгетикам.

Клиническая картина псевдоаллергических заболеваний аналогична или очень близка к клинике аллергических болезней. В ее основе лежит развитие таких патологических процессов, как повышение проницаемости сосудов, отек, воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови. Эти процессы могут быть локальными, органными и системными. Они проявляются в виде круглогодичного ринита, крапивницы, Квинке отека, периодических головных болей, нарушения функции желудочно-кишечного тракта (метеоризм, урчание, боли в животе, тошнота, рвота, диарея), бронхиальной астмы, сывороточной болезни, анафилактоидного шока, а также избирательного поражения отдельных органов (гастрит, энтерит миокардит и др.). Иногда происходит сочетание аллергических и псевдоаллергических механизмов развития заболевания. Это наиболее ярко проявляется в развитии бронхиальной астмы, сочетающейся с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других анальгетиков и получившей название аспириновой бронхиальной астмы. Ее наиболее выраженная форма проявляется собственно астмой, полипозом носа и повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и обозначается как аспириновая, или астматическая, триада. Сочетание астмы с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте выявляется, по данным многих авторов, у 10-20% больных атонической или инфекциоинозависимой формами бронхиальной астмы; изолированная аспириновая астма встречается не более чем в 3% случаев. Существенно, что: 1) повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте является приобретенным состоянием и сохраняется вне приема препаратов этой группы; 2) указанные препараты вызывают развитие патологических процессов в верхних и (или) нижних дыхательных путях; 3) у некоторых пациентов могут наблюдаться симптомы поражения только носа и (или) области глаз в один период времени и полная астматическая классическая триада — в другой. С учетом того, что клиническая картина аллергических и псевдоаллергических заболеваний часто совпадает, а подходы к их лечению различаются, возникает необходимость их дифференциации. Иногда заключение о псевдоаллергическом характере реакции делается на основе знания свойств вызывающего реакцию аллергена. Так, например, известно, что анальгетики нарушают метаболизм арахидоновой кислоты, рентгеноконтрастные вещества прямо вызывают освобождение гистамина из базофилов и тучных клеток. Чаще же приходится применять весь арсенал специфических аллергологических диагностических методов. Отрицательные их результаты вместе с данными анамнеза и клиники позволяют сделать заключение о неиммунологическом характере заболевания. В табл. 1 приведены некоторые общие дифференциально-диагностические признаки аллергических и псевдоаллергических реакций, а в табл. 2 — дифференциальная диагностика двух форм отека Квинке.

Таблица 1
Общие дифференциально-диагностические признаки аллергических и псевдоаллергических реакций

Признаки Аллергические реакции Псевдоаллергические реакции
Аллергические заболевания Часто Редко
Атопические заболевания у больного Часто Редко
Количество аллергена. вызывающее реакцию Минимальное Относительно большое
Зависимость между дозой аллергена и выраженностью реакции Отсутствует Есть
Кожные тесты со специфическими аллергенами Обычно положительные Отрицательные либо ложно положительные
Общий IgE в сыворотке крови Повышен В пределах нормы
Специфический IgE Выявляется Отсутствует
Реакция Пряуснитца-Кюстнера Положительная Отрицательная

Таблица 2
Дифференциально-диагностические признаки двух форм ангионевротического отека (отека Квинке)

Признаки Псевдоаллергический наследственный ангионевротический отек Аллергический ангионевротический отек
Начало заболевания С раннего детства Чаще у взрослого
Продромальный период Выражен Отсутствует или слабо выражен
Наследственность По аутосомно-доминантному типу; члены семьи из поколения в поколение страдают отеками гортани; есть случаи летальных исходов В 30-40% по восходящей или нисходящей линии отмечаются аллергические заболевания
Заболевание провоцируют Микротравма, ранение, операция и другие виды стресса Различные аллергены
Начало заболевания Отек формируется в течение нескольких часов Отек возникает на протяжении от нескольких минут до 1 ч
Крапивница Отсутствует Наблюдается часто
Локализация Чаще верхние дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт Различная; в 25% случаев отек гортани
Картина отека Бледный, очень плотный, разлитой, распространяющийся на большой участок Величина и консистенция варьируют; цвет бледный, бледно-розовый. иногда синюшный
Течение заболевания Ремиссии больше года; часто непрерывные атаки Обострение заболевания зависит от контакта с аллергеном
Гормоны, антигистаминные препараты Неэффективны Эффективны
Инактиватор С1 Снижен, нормален, увеличен В норме
Компоненты комплемента С4, С2 Снижены В норме

В зависимости от характера заболевания и вовлекаемой в патологический процесс системы организма применяются специальные диагностические методы, проводимые в специализированных учреждениях. При непереносимости пищевых продуктов используют тест с введением в двенадцатиперстную кишку гистамина. При крапивнице информативны определение флюоресценции лимфоцитов с зондом 3-метокси-бензантроном, элиминационный тест и определение общего билирубина в сыворотке крови на фоне элиминационного теста. При анафилактоидных реакциях на прием лекарства ставят тест на выделение гистамина из лейкоцитов крови после добавления к ним in vitro исследуемого препарата. При бронхиальной астме добавление индометацина in vitro к взвеси лейкоцитов крови приводит к продукции лейкотриенов и гиперпродукции ПГЕ2? с высоким коэффициентом ПГF2? /ПГЕ2 только у больных с аспириновой астмой.

Лечение больных в остром периоде этиотропное и патогенетическое. Этиотропная направленность терапии заключается в предупреждении, прекращении и элиминации, насколько это возможно, действия вызвавшего заболевание фактора. При лекарственной П. дает эффект прекращение приема лекарственного препарата. При непереносимости ацетилсалициловой кислоты не рекомендуют употреблять производные пиразолона, нестероидные противовоспалительные препараты, пищевой краситель тартразин и все облатки желтого цвета, т. к в них входит тартразин. При пищевой П. необходимо выявление причинных продуктов или добавок к ним и исключение их из питания.

Патогенетическая терапия направлена на блокаду патохимической стадии развития П. При гистаминовом механизме лечение строится в зависимости от условий, ведущих к увеличению концентрации гистамина. Однако во всех случаях увеличения его концентрации показаны антигистаминные препараты, блокирующие действие гистамина на клетки-мишени. Если это увеличение связано с приемом пищи, то осуществляют коррекцию пищевого рациона, ограничивая или исключая продукты, обладающие гистаминосвобождающим действием или содержащие его и другие амины в больших количествах. Исключают продукты, вызывающие раздражающее действие, и рекомендуют овсяную кашу, рисовый отвар и др. или лекарственные препараты, обладающие обволакивающим действием. Ограничивают избыточное употребление углеводов, если они приводят к активации микрофлоры кишечника с декарбоксилирующей активностью. Одной из важнейших причин развития П. является дисбактериоз. Поэтому во всех случаях дисбактериоза необходима его коррекция. Освобождение гистамина, которому способствуют продукты питания, может быть блокировано пероральным приемом кромолин-натрия в большой дозе — 0,15-0,2 г за 1 ч до еды. В случаях снижения активности механизмов инактивации гистамина рекомендуют длительное подкожное введение в возрастающих дозах раствора гистамина. Этот способ лечения особенно эффективен при псевдоаллергической форме хронической крапивницы. Комплементарный механизм развития П. обычно сопровождается активацией протеолитических систем. Поэтому патогенетически обоснованным является использование ингибиторов протеолиза.

Лечение псевдоаллергического отека Квинке, в основе которого лежит дефицит С1-ингибитора, включает введение непосредственно С1-ингибитора или свежей плазмы и свежезамороженной плазмы, его содержащих, и ингибитора плазмина эпсилон-аминокапроновой кислоты, а затем препаратов тестостерона, стимулирующих синтез С1-ингибитора. Основным в лечении больных с нарушенным метаболизмом арахидоновой кислоты является предупреждение поступления в организм ацетилсалициловой кислоты и, как правило, всей группы ненаркотических анальгетиков, изменяющих ее метаболизм. Одновременно исключают употребление облаток желтого цвета и продуктов, содержащих тартразин. Необходимо рекомендовать больным элиминационную диету с исключением продуктов, содержащих салицилаты в качестве консервантов или в естественном виде (цитрусовые, яблоки, персики, абрикосы, черная смородина, вишня, крыжовник, томаты, картофель, огурцы и др.). Поскольку трудно исключить из питания многие из указанных овощей, фруктов и ягод и с учетом того, что чувствительность к салицилатам у разных больных весьма различна, можно рекомендовать не полное исключение, а ограничение той или иной степени употребления указанных продуктов. Повышенная чувствительность к салицилатам сопровождается также усиленным освобождения гистамина. Поэтому в остром состоянии можно назначать антигистаминовые препараты и кромолин-натрий. Больным астмой кромолин-натрий назначают в виде инъекций, а при пищевой П. — перорально. В тяжелых случаях больным дают кортикостероиды, которые тормозят активность фосфолипазы и тем самым блокируют освобождение арахидоновой кислоты. Патогенетически обосновано и назначение антагонистов кальция, т.к. активация фосфолипазы А2 происходит за счет увеличения содержания свободного кальция в клетках. Больным с аспириновой астмой проводят курс гипосенсибилизации возрастающими дозами ацетилсалициловой кислоты. В случае клинических проявлений П. (патофизиологическая стадия назначают соответствующее симптоматическое лечение.

Прогноз определяется характером патогенетических механизмов П. и выраженностью возникших нарушений. Он благоприятен в легких случаях при исключении факторов, вызывающих развитие П., опасен при развитии анафилактоидного шока. При пищевой П., развивающейся на фоне заболевания органов пищеварения, прогноз определяется успехом лечения основного заболевания.

Профилактика сводится к исключению факторов, вызывающих развитие П. Следует избегать полипрагмазии при лечении больного. Перед назначением лекарственного препарата необходимо расспросить больного о переносимости данного лекарства и группы родственных препаратов. При подозрении на П., как правило, заменяют вызывающий реакцию препарат на препарат другой группы. Перед введением рентгеноконтрастных веществ рекомендуется назначение антигистаминных препаратов, а больным, у которых в анамнезе были реакции на эти препараты, назначают профилактический кратковременный курс лечения кортикостероидами. Профилактика пищевой П. сводится к подбору соответствующей элиминационной диеты и лечению основного заболевания органов пищеварения.

Микогенная аллергия

Роль грибковых микроорганизмов в развитии аллергических, токсико-аллергических и парааллергических процессов в организме человека остается недостаточно известной и сравнительно мало представлена в медицинской литературе (даже в специальных трудах по инфекционной аллергии).

Между тем, многие патогенные (по некоторым данным, и сапрофитные) микроскопические грибы, являясь полноценными антигенами, могут приводить к развитию аллергических процессов в человеческом организме. Следует отметить, что ряд микозов человека, особенно эпидермофитийные заболевания и кандидозы, являются весьма широко распространенными среди населения. В связи с этим можно полагать, что в широкой аллергизации населения в известной мере повинна и грибковая флора, причем не только при грибковых заболеваниях (нередко длительно существующих), но также миконосительстве.

П.Н. Кашкин и В.Я. Некачалов (1970) отмечают, что явления сенсибилизации организма, обусловленной патогенными и сапрофитными грибами, в современных условиях будут иметь тенденцию к нарастанию, причем не только у различных больных, но и в производственных условиях, например, аллергические реакции у медперсонала, лиц, занятых производством антибиотиков, у рабочих мукомольных, целлюлозобумажных комбинатов, пивоваренных и спиртовых заводов и т.д.

Иммунитет и специфическая сенсибилизация при микозах, возникающие в результате соответствующих заболеваний или иммунизации, подчиняются тем же закономерностям, что и многие другие инфекционные процессы бактериальной природы.
Микиды (Mykida), микоаллергнды — как отмечено, являются вторичными аллергическими проявлениями, наблюдаемыми при микозах.

Значительное клиническое разнообразие микотической аллергии может быть обусловлено:
— биологическими особенностями грибов-возбудителей микозов; большое значение при этом имеет природа гриба, его патогенные и аллергенные свойства. Степень специфической сенсибилизации, аллергические проявления в свою очередь неразрывно связаны с биохимическими особенностями грибов-возбудителей, различной структурой их антигенных комплексов и их инвазионной способностью, вирулентностью, вступающими во взаимодействие с факторами иммунной защиты.

Считают, что одной из причин, обусловливающих своеобразие иммуно-биологических реакций при грибковых заболеваниях (в отличие от бактериальных болезней) являются большой размер клеток грибов, их более сложный биохимический аппарат, своеобразный состав клеточной стенки возбудителей (эргостеролы, полисахариды и др.);

— ответной реакцией макроорганизма, его иммунобиологическим состоянием, специфическими и неспецифическими защитными реакциями. Иными словами, специфика взаимодействия между инфект-агентом и макроорганизмом существенно варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей гомеостаза конкретного организма (состояние иммунного надзора, гормонального статуса, наличия сопутствующих заболеваний, генетических аномалий и др.). Это не может не отражаться на особенностях и своеобразии проявлений микотической аллергии;

— факторами внешней среды (например, возникновение «климатической астмы» микотической этиологии у лиц, недавно прибывших в регионы с непривычными климатическими условиями).

Впервые микоаллергнды (трихофигиды) были описаны в 1913 г Jadasson. Было отмечено, что у некоторых больных с трихофитией временами возникают более или менее распространенные, остро протекающие высыпания, иногда сопровождающиеся общими симптомами. Трихофитиды и другие микиды выявлялись чаще при нагноительных формах микозов (керион, паразитарный сикоз и др.), а также после рентгеновского облучения очагов поражения (в целях эпиляции), иньекций эмульсии скипидара и других принятых в то время лечебных процедур.

Обострения грибкового процесса с появлением вторичных (негрибковых) высыпаний наблюдались также у больных, которым вводился трихофитии с лечебной или диагностической целью. Установлено, что подобные высыпания часто исчезают без лечения через несколько дней и могут снова появиться после провоцирующих специфических и неспецифических воздействий.

Однако, в настоящее время проблема грибковой аллергии, особенно в связи с широким использованием антибиотиков, вышла далеко за пределы указанных характеристик. Существуют неопровержимые факты, свидетельствующие о роли микогенной сенсибилизации в развитии тяжелых аллергических заболеваний дыхательной системы (аллергические изменения легочной ткани с появлением астматоидного микогенного синдрома), кровеносных сосудов, пищеварительной системы (аллергические изменения кишок, ткани печени и др.), аллергических дерматозов.

При этом развившаяся аллергия значительно изменяет клиническое течение болезни, обусловливает стойкость к различным видам терапии, а иногда вызывает извращенные реакции вплоть до шока на введение препаратов (например, пенициллинов у больных с грибковыми заболеваниями, протекающими с различной интенсивностью). Учитывая это, в условиях возрастающей аллергизации населения следует более внимательно относиться к возможности микогенной сенсибилизации кожи и внутренних органов и ее тяжелым последствиям.

К сожалению, мало изученными остаются иммунозависимые изменения в лимфоидной ткани, которые, возможно, взаимосвязаны с хронизацией аллергического процесса. В частности, неясной остается роль лимфатической системы при аллергических заболеваниях кожи, в т.ч. обусловленных патогенными грибами.

Несмотря на клиническое разнообразие аллергических форм, можно отметить общие черты и характеристики микидов (независимо от природы возбудителя):
— наличие первичного очага микоза (на коже, слизистых оболочках или во внутренних органах) — и вторичный характер аллергических проявлений;
— в противоположность истинным микозам, грибковые элементы в очагах аллергических проявлений не выявляются (обычными лабораторными методами);
— провоцирующими факторами появления микидов могут быть нерациональная терапия е области первичного грибкового очага, общее или местное применение протиаомикробных антибиотиков, травма и др.;
— многообразие клинических проявлений аллергических форм микидов;
— нередко отсутствие определенных клинических форм микидов соответственно той или иной группе микозов или конкретному грибковому заболеванию;
— отличный от первичного грибкового очага клинический и патогистологический характер изменений в области микидов;
— стихание или регресс вторичных аллергических проявлений (отличающихся динамичностью) вслед за санацией первичного грибкового очага, а также под влиянием десенсибилизирующей терапии. К сожалению, это бывает не во всех случаях (в т.ч. при формировании истинного аллергического заболевания, например, микотической экземы, а также парааллергических реакций).

Таким образом, как отмечено, аллергия может ослабевать и даже полностью исчезать вслед за разрешением первичных микотических очагов, т.е. после выздоровления. С другой стороны, после микотических заболеваний могут развиваться длительно протекающие патологические процессы, в основе которых лежит аллергическая перестройка организма, обусловленная грибами. Возможно формирование также качественно новых парааллергические процессов (аллергические изменения во внутренних органах, кровеносных и лимфатических сосудах и др.). При неблагоприятных условиях моновалентная сенсибилизация может перерасти в поливалентную.

Следует отметить, что судьба микидов (включая остроту, интенсивность аллергических поражений и степень их распространения) неодинакова у разных больных. В одних случаях остро возникшие микиды довольно быстро исчезают (по мере стихания воспалительных явлений в основном очаге микоза аллергические проявления могут регрессировать и самостоятельно). У других больных они принимают весьма затяжное течение (месяцы, годы), нередко экзематизируются.

В некоторых случаях, хотя микиды становятся диссеминированными и сопровождаются общими острыми реакциями всего организма (озноб, повышение температуры тела, головная боль, артралгии, недомогание, полиаденит), процесс заканчивается благополучно после общей десенсибилизирующей терапии, постельного режима, симптоматического лечения. Однако, у некоторых предрасположенных больных при нарастании аллергической перестройки организма могут развиваться тяжелые патологические процессы (появление астматоидного компонента, аллергического поражения в сердечно-сосудистой системе, возможно — компонентов лимфатической системы).

Уменьшение интенсивности аллергических реакций в ответ на внутрикожное введение соответствующего аллергена служит одним из показателей десенсибилизации организма; ослабление яркости проявлений и исчезновение микидов — убедительный показатель эффективности десенсибилизирующей терапии. Следовательно, излечение первичного, аллергизирующего грибкового очага поражения является самым существенным и необходимым в достижении десенсибилизации организма и прочного исчезновения аллергических реакций (П.Н. Кашкин, В.Я. Некачалов, 1970).

Номенклатура аллергических клинических микотических форм (включая их синонимы и близкие термины) весьма разнообразны; микиды обозначались как: кандидомикиды, левуриды, микоаплергиды, эпидермофитиды, монилииды, микроспориды, споротрихиды, трихофитиды, фавиды, фитиды и др.

Установлено, что возбудители грибковых болезней у человека обладают аллергенными свойствами в неодинаковой степени. Реакция больного организма на патогенные грибы характеризуется большим своеобразием и парадоксальными на первый взгляд особенностями. Так, фавус (парша), избирательно поражающий человека и дающий иногда тяжелые и грубые поражения (включая внутренние органы, головной мозг, септические формы), не приводит, как правило, к заметной аплергизации организма; фавиды при этом встречаются редко.

Возбудители микозов животных обладают более яркими антигенными и аллергенными свойствами. При дерматомикозах, вызываемых, например, патогенными грибами антропозоофильной группы (пушистый микроспорум, гипсовый трихофитон), наблюдаются яркие симптомы грибковой сенсибилизации. Так, выраженные аллергические проявления выявляются при инфильтративно-нагноительной трихофитии, вызываемой гипсовым трихофитоном (классический пример грибковой аллергии). При этом повышенная и в ряде случаев строго избирательная чувствительность к трихофитину сохраняется у перенесших инфильтративно-нагноительную форму трихофитии иногда в течение 20 и даже 40 лет.

В эксперименте на взрослых морских свинках, переболевших ранее или зараженных трихофитией во время беременности, показана возможность передачи повышенной чувствительности детенышам (СМ. Фрид и др.).

Характер аллергических сдвигов в организме при микозах стоп зависит от видового состава возбудителей. Так, трихофитон интердигитальный (Кауфманн-Вольф) и паховый эпидермофитон Сабуро являются сильными реактогенными микроорганизмами, тогда как красный трихофитон Кастеллани-Банга оказывается менее активным в аллергенном отношении дерматофитом.

Своеобразная картина аллергической перестройки организма наблюдается у взрослых больных с хронической трихофитией, обусловленной антропофильными видами дерматофитов. При этом обычно отмечается очень вялая реакция в отношении «своего» гриба (реакция на трихофитии часто негативная); в то же время на новый вид возбудителя у таких больных возникает резко выраженный гиперергический ответ (В.Я. Некачалов.1964).

При некоторых формах микозов (традиционными методами исследования) не удается установить аллергических сдвигов. Так, при глубоком микозе — криптококкозе (торулез, европейский бластомикоз Буссе-Бушке), несмотря на тяжесть поражения и значительные патологические изменения в тканях, сенсибилизация к грибам — возбудителям заболевания не выявляется.

Возможно, это связано с тем, что криптоккоки, проникая в ткань (нередко мозговую), как бы инкапсулируются, не вызывая при этом клеточной воспалительной реакции вокруг скоплений элементов гриба. Криптококкоз — один из немногих микозов, при котором у людей и животных не представляется возможным выявить кожную чувствительность к грибам или продуктам их жизнедеятельности. У переболевших не всегда можно обнаружить соответствующие антитела, связывающие комплемент и агглютинины.

В противоположность этому, при другом глубоком микозе — гистоплазмозе, поражающем преимущественно ретикуло-эндотелиальную систему (систему мононуклеарных фагоцитов — СМФ), отчетливо наблюдается выраженная специфическая аллергизация. При заражении гистоплазмозом положительные внутрикожные пробы с гистоплазмином (фильтрат жидких культур гриба) появляются раньше серологических реакций (агглютинации, преципитации, связывания комплемента) и сохраняются у переболевших многие годы.

Например, в эндемичных зонах Америки, где встречается этот микоз, около 80% населения реагируют положительно на гистоплаэмин, причем чувствительность к нему наблюдается, начиная с дошкольного и школьного возраста (антитела в крови у этих детей обычно отсутствуют). Полагают, что в этих случаях сохраняющаяся годами специфическая аллергия создает тот «защитный фон» макроорганизма, который обеспечивает устойчивость к новому заражению и «смягчает» течение повторных заболеваний в тех случаях, когда они возникают.

Аллергические пробы с гистоплазмином были с успехом использованы для эпидемиологического анализа заболеваемости населения в эндемичных местах. Этим же методом в основном пользовались при выявлении путей распространения инфекции и частоты заболеваний гистоплазмозом у домашних животных и птиц.

Особенно отчетливо выявляется специфическая аллергия к патогенному грибу и продуктам его жизнедеятельности при кокцидиоидозе (болезнь Посадас-Вернике), имеющем эпидемиологическое значение в Калифорнии (США), Аргентине и отмечаемое изредка в других странах (в том числе в бывшем СССР). При этом наблюдается резко выраженная аллергическая перестройка, отличающаяся высокой специфичностью и постоянством; иммунная перестройка проявляется и накоплением специфических антител.

Отмечено, что наиболее яркие проявления аллергии наблюдаются у больных с кожными поражениями в виде узловатой и экссудативной полиморфной эритемы. Аллергия при кокцидиоидном микозе сохраняется длительно (нередко почти всю жизнь); при этом положительные аллергические реакции выявляются у переболевших в течение многих лет. Полагают, что аллергия в этих случаях также носит защитный характер, способствует выздоровлению, «смягчает» тяжесть болезни, защищает организм от перехода инфекции в генерализованную (активную, потенциально летальную) форму и предохраняет от повторного заражения.

Кстати, у больных прогрессирующим кокцидиоидозом, кожные реакции бывают менее выраженными, а в терминальной стадии болезни — часто негативными (анергия). Аллергические реакции на кокцидиоидин используются в качестве одного из методов эпидемиологического обследования населения в неблагополучных по заболеванию регионах. При высокой специфичности они позволяют выявлять как больных, так и переболевших людей и некоторых сельскохозяйственных животных. Следовательно, аллергические реакции при кокцидиоидозе имеют диагностическое и прогностическое значение.

Аллергические внутрикожные пробы с кокцидиоидином дают отчетливую реакцию даже в разведении 1:1000 (при отрицательном ответе прибегают к разведению аллергена 1:100). Оценка реакции дается через 48 часов. При этом обширное покраснение, отечность, папулезный, а иногда и узловатый инфильтрат на месте введения кокцидиоидина сохраняется в течение нескольких дней (свидетельствует о высокой специфической Сенсибилизации организма).

Актиномикоз принадлежит к числу микозов, аллергизирующих больного. ДН. Аснину и Г.О. Сутееву удалось приготовить «актинолизат» (продукт спонтанного лизиса актиномицетов на питательной среде), который с успехом применяется для кожно-аплергических проб и для лечения больных. Актинолизат оказался весьма специфичным антигеном (однако, внесены коррективы в первоначальную оценку актинолизата и его специфичности). Вместе с тем, данные о сенсибилизации при актиномикозе нередко противоречивы. Например, неизвестны аллергические проявления актиномикоэа типа трихофитидов, левуридов, споротрихидов и др.

Кулага В.В., Романенко И.М., Афонин С.Л., Кулага С.М.

Аллергия на лекарства

Как проявляется аллергия на лекарства, какие препараты ее вызывают и как ее лечить.

Что такое аллергия на лекарства?

Иммунная система организма реагирует на препарат в виде аллергической реакции. В большинстве случаев аллергия на лекарства бывает в легкой форме, и ее симптомы исчезают в течение нескольких дней после окончания приема лекарства. Однако бывают и тяжелые случаи.

Некоторые формы аллергии со временем проходят. Но в большинстве случаев при возникновении аллергической реакции на определенное лекарство организм будет всегда реагировать на него таким образом. Кроме того, возможна аллергия на подобные препараты.

Аллергия является одним из видов нежелательных реакций организма на принимаемый препарат. Существуют и другие побочные эффекты действия лекарств, причем их симптомы и методы лечения отличаются. Определить, является ли данная реакция на лекарство действительно аллергией, может только врач.

Симптомы аллергии на лекарства

• Крапивница и пастозность, отечность кожи, сыпь, волдыри, экзема
• Кашель, одышка, насморк, затрудненное дыхание
• Повышение температуры
• В редких случаях возникает токсический эпидермальный некролиз – серьезное заболевание кожи, при котором она покрывается волдырями и отслаивается. Это заболевание может иметь смертельный исход, если его не лечить.
• В редких случаях возникает анафилаксия – самый опасный вид аллергической реакции. Анафилаксия может привести к смертельному исходу, поэтому необходима срочная медицинская помощь. Симптомы анафилаксии, такие как крапивница и затрудненное дыхание, обычно появляются в течение часа после приема лекарства. Если немедленно не оказать медицинскую помощь, человек может впасть в состояние шока.

Какие лекарства вызывают аллергическую реакцию?

Любое лекарство может вызвать аллергическую реакцию. Вот несколько лекарств, которые вызывают аллергию наиболее часто:

• Препараты пенициллина (нафциллин, ампициллин, амоксициллин)
• Сульфамидные препараты
• Барбитураты
• Инсулин
• Вакцины
• Противосудорожные препараты
• Лекарства, применяемые при лечении гипертиреоидизма.

Если есть аллергия на одно лекарство, есть вероятность аллергической реакции на похожие препараты. Например, при аллергии на пенициллин возможна такая же реакция на цефалоспорины (например, цефалексин или цефуроксим).

Диагностика

Чтобы поставить диагноз аллергии на лекарства, врач расспрашивает пациента, какие лекарства он принимал и принимает сейчас. Доктору также необходимо изучить историю болезни пациента и провести осмотр. Если этого будет недостаточно, может потребоваться проведение кожных проб, анализов крови и других исследований.

Лечение

Если началась аллергическая реакция, стало трудно дышать, появилась сыпь, необходимо срочно вызвать скорую помощь.

Если аллергия проявляется в острой форме, для облегчения дыхания делается инъекция эпинефрина. Также используются антигистаминные и стероидные препараты.

При умеренно выраженной аллергии избавиться от симптомов помогут антигистаминные препараты, которые можно купить в аптеке без рецепта. Если же они не помогают, или появляются побочные эффекты (например, сонливости), необходимо обратиться к врачу.

Самое лучшее средство избавиться от аллергии на лекарство – перестать его принимать. Необходимо проконсультироваться с врачом, чтобы узнать, каким лекарством его можно заменить. Если заменить лекарство нельзя, врач может применить метод десенситизации – снижения восприимчивости к препарату. При этом сначала назначаются небольшие дозы лекарства, вызвавшего реакцию, а затем дозировка постепенно увеличивается. Это позволяет иммунной системе «привыкнуть» к лекарству. В результате аллергическая реакция больше не возникает.

Меры предосторожности при аллергии на лекарства

При серьезной аллергии на лекарства необходимо носить с собой специальный набор препаратов, содержащий эпинефрин и шприц для инъекций. В наборе также могут входить антигистаминные препараты. Врач должен объяснить, как им пользоваться. При возникновении аллергической реакции нужно ввести эпинефрин, принять антигистаминное средство и обратиться за срочной медицинской помощью.

Людям с аллергией на лекарства нужно постоянно иметь при себе карточку или специальный браслет с перечислением лекарств, которые вызывают аллергию. В чрезвычайной ситуации это может спасти жизнь.

Профилактика

• Знать, какие лекарства вызывают аллергию и не принимать их.
• Записывать названия всех лекарств, которые принимаете.
• При назначении нового лекарства удостовериться, что оно не подобно тому, которое вызывает аллергию.
• Никогда не принимать чужие лекарства и никому не давать свои.

При возникновении умеренно выраженной аллергической реакции для облегчения симптомов, таких как раздражение, можно принять прохладный душ и наложить холодный компресс. Следует носить одежду, не раздражающую кожу и не пользоваться агрессивными моющими средствами, которые могут усилить раздражение.

Аллергия на молоко и непереносимость лактозы

Когда речь заходит о реакции организма на употребление молока коровы и молочных продуктов, обычно происходит смешение понятий «непереносимость коровьего молока вследствие лактазной недостаточности» и «аллергия на белок коровьего молока». Разница состоит в том, что истинная аллергия на пищу проявляется специфической чувствительностью человека к аллергенам, основанная на механизмах ответа иммунитета на раздражитель. Непереносимость пищи чаще вызвана недостатком пищеварительных ферментов в тонком кишечнике и не связана с иммунной реакцией организма.

Как в первом, так и во втором случае организм реагирует после еды, поэтому различить непереносимость пищи и аллергию бывает сложно. Реакцию может вызвать любой продукт, а внешние симптомы патологий одинаковы. Однако необходимо правильно установить диагноз, потому что подходы к лечению, профилактические мероприятия, а также прогнозы этих заболеваний разные.

Аллергия на белок коровьего молока

Аллергия к белкам коровьего молока — это болезненная реакция, которую вызывают продукты, содержащие белок коровьего молока. В ее основе заложен ответ иммунитета организма.
Белок молока коровы ─ ведущий аллерген при развитии реакции в раннем детском возрасте. Максимум заболеваний происходит на первом году жизни – 2 ─ 3% у грудных детей. У детей 1 – 2 лет аллергия на молочный белок проявляется у 4,2%, от 2 до 5 лет ─ у 3,75%.
Большую роль в формировании этого вида аллергии имеет искусственное кормление содержащими большое число аллергенов смесями. Раннее избыточное поступление чужеродного белка, незрелый кишечник формирует иммунный ответ организма. Если ребенок питается смесью, то аллергия на молоко возникает значительно чаще, чем при кормлении грудью.

Причины

Цельное коровье молоко содержит около 25 различных протеинов, которые выступают как раздражители и формируют иммунный ответ организма человека. Но сильные аллергические признаки есть только у некоторых из них: казеин (80% от общей массы белка) и сывороточные белки (20%). Характеристика высокоаллергенных белков молока коровы представлена в Таблице 1.
Таблица 1

Название белка Характеристика Показатель чувствительности к белкам коровьего молока, % Примечания
α-лактальбумин Содержится только в молоке коровы. Разрушается при температуре выше 70° C. 50% Имеет перекрестное реагирование с белком куриного яйца (овальбумином).
β -лактоглобулин Присутствует только в коровьем молоке. Высокая температура разрушает его частично (термоустойчив). 60 – 70% пациентов Имеет высокую аллергенную активность.
Бычий сывороточный альбумин Изменяется при нагревании (термолабилен). 43 – 50% пациентов Присутствует в коровьем молоке в остаточном количестве, но имеет выраженную аллергизирующую способность.
α- казеин Присутствует в молоке других животных. Устойчив к высокой температуре. 60% пациентов Регулярно применяется как наполнитель в мясной, хлебобулочной и кондитерской продукции, улучшает их питательные характеристики, качество белка, придает запах; используется для приготовления мороженого, соусов, кремов.
β- казеин Присутствует в молоке других животных. Изменяется при нагревании. 60% пациентов

Также аллергическим потенциалом обладают трансферрин, α2- микроглобулин, лактоферрин, иммуноглобулины, содержащиеся в коровьем молоке.
Аллергия на термоустойчивые белки молока коровы проявляется ответом и на свежее, и на стерилизованное молоко. У 9% детей, страдающих сенсибилизацией к белкам коровьего молока, организм откликается и на говядину. Но половина детей не реагирует на отварное мясо. Возможность употреблять говядину обеспечивается разрушением термически нестойкого бычьего сывороточного альбумина, который содержится и в молоке, и в говядине.
Организм может проявлять чувствительность к одному или нескольким белкам коровьего молока по разным принципам иммунного ответа.

Общие симптомы аллергии

Аллергия на молоко и его продукты – причина ранних и частых заболеваний, вовлекающих в болезненный процесс косвенно или прямо фактически все органы и системы организма.
Клиническая картина разнообразна. На признаки патологии влияют характеристики аллергена, свойства организма и общее состояния органов, в которых происходит аллергическая реакция. Реакции от легкой степени до тяжелой чаще всего наблюдаются со стороны:

  • пищеварительной трубки ─ 50 – 60%;
  • кожных покровов ─ 50 – 60%;
  • органов дыхания ─ 20 – 30%.

Нет ни одного признака, который был бы специфическим, характерным. Это создает определенные трудности для распознавания патологии, так как диагностические возможности ограничены, а симптомы аллергии схожи с болезнями пищеварительного тракта.

Внешние симптомы сенсибилизации к белкам коровьего молока описаны в Таблице 2.
Таблица 2

Локализация Внешние симптомы
Тяжелые Легкой и средней степени тяжести
Пищеварительный тракт
  • замедление роста;
  • энтеропатия;
  • энтероколит;
  • проктоколит;
  • железодефицитная анемия
  • диарея, затрудненный процесс дефекации, неустойчивый стул;
  • срыгивания;
  • повышенное газообразование;
  • тошнота, рвота;
  • боль в животе
Кожные покровы тяжелая форма атопического дерматита
  • узелковая сыпь;
  • раздражение, жжение кожи
  • сухость кожи, ее покраснение;
  • ангиоотек;
  • атопический дерматит;
  • крапивница
Органы дыхания отек гортани
  • воспаление слизистой носа;
  • затруднение дыхания, одышка
Генерализованные анафилактический шок
Органы зрения конъюнктивит
Общие раздражительность

Повреждение трех и более систем органов повышает возможность медицинского заключения «аллергия на белок коровьего молока».
Иммунный ответ организма на молоко и молочные продукты проходит по двум типам: немедленная и отсроченная. Немедленная реакция возникает чаще при аллергии этого вида и следует через 5 – 10 минут после употребления продукта. Это рвота, отек Квинке, обострение атопического дерматита, крапивница.
Количество коровьего молока, достаточного для развития немедленной реакции, может быть разным – от одной капли до 140 мл и более, так как некоторые больные переносят некоторое количество молока до реагирования.

Другие реакции кожи и пищеварительного тракта (проктоколит, энтеропатия), как правило, отсрочены. Они проявляются через 3 – 4 часа после употребления продукта. Внешние признаки иммунного ответа при «маскированных» формах болезни возникают и позже – через сутки, а то и 10 – 12 дней.
Сама аллергическая реакция продолжается от 2 – 3 часов до 7 – 10 дней. Прием аллергенного продукта от случая к случаю формирует выразительный внешние признаки болезни, которые проходят через 1 – 2 дня. Употребление продукта каждый день вызывает стертый тип болезни.

Симптомы аллергии на коровье молоко у детей

У младенцев аллергический процесс затрагивает пищеварительную систему, кожу, слизистые поверхности половых органов: отказ от приема пищи или беспокойное состояние после еды, кишечная колика, расстройство перистальтики кишечника, слизь и кровь в кале, постоянные опрелости, узелковая сыпь, покраснения кожи, атопический дерматит, крапивница. Единственным признаком аллергии у грудничка может быть железодефицитная анемия. Вовлечение дыхательной системы наблюдается изредка.
У младенцев невозможно различить аллергию на белок коровьего молока и заброс в пищевод желудочного содержимого (рефлюксную болезнь). При затрудненном и болезненном процессе пищеварения, болях в животе непросто разграничить с патологиями пищеводной трубки или лактазной недостаточностью.
Для дошкольно-школьного периода характерны следующие симптомы:

  • синдром циклической рвоты;
  • зуд, высыпания на слизистой рта;
  • боли в брюшной полости;
  • диарейный синдром;
  • аллергия органов дыхания;
  • крапивница;
  • атопический дерматит;
  • анафилаксия.

В подростковом возрасте при аллергии распространены зуд, высыпания во рту, афтозный стоматит, энтероколит, синдром раздраженного кишечника, риноконъюнктивит, атопический дерматит.

Признаки аллергии на белок коровьего молока у взрослых

Аллергия на молоко у взрослых также в основном проявляется через желудочно-кишечный тракт, на коже, реже ─ через дыхательную систему.
Если при аллергии страдает пищеварительный канал, то характерной реакцией называют синдром оральной аллергии ─ реагирование слизистой рта непосредственно после употребления молока или молочных продуктов.
Основные варианты патологий, встречающиеся при аллергии на белок молока, представлены в Таблице 3.
Таблица 3

№ п/п Название болезни Определение Симптомы
1. Анафилаксия (анафилактический шок) Системная (генерализованная) реакция гиперчувствительности. Развивается, как правило, сразу после вторичного поступления аллергена. Беспокойство, распространяющиеся сыпь и зуд, отек гортани, возможна рвота. Покраснение быстро сменяется нарастающей бледностью кожи. Состояние прогрессивно ухудшается. Резко снижается артериальное давление, спазм бронхов приводит к кислородному голоданию мозга.
2. Ангионевротический отек (отек Квинке) Отек глубоких слоев эпидермиса, слизистых покровов организма. Уплотненные незудящие отеки локализуются на разных участках тела: в полости рта, на лице, нижних и верхних конечностях, в подслизистом слое пищеварительной трубки и верхних дыхательных путей, на гениталиях. Признаки нарастают медленно. В половине случаев сопровождается крапивницей.
3. Атопический дерматит Хроническое воспалительное заболевание кожи с высыпаниями разного характера в зависимости от возраста, зудом и постоянным инфицированием. Клинические признаки болезни зависят от возраста. У младенцев протекает в экссудативной форме. Дебют патологии – с двухмесячного возраста. Обычно чаще признаки появляются на лице: покраснения, отек, пузырьки на щеках и лбу, затем на их месте мокнутие и корочки. Кожа сильно зудит. Воспаление начинается и в местах сгиба рук и ног, на волосистой части головы.
4. Железодефицитная анемия Синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина из-за дефицита железа. Бледность кожи, общая вялость, плаксивость, снижение аппетита, поверхностный сон, утомляемость.
5. Конъюнктивит Аллергическое воспаление конъюнктивы глаз. Покраснение, отек глазной оболочки, зуд, слезотечение.
6. Крапивница Системное заболевание, одна из многочисленных форм аллергии на коже. Образуются волдыри ─ ограниченные участки отека кожи, которые жгут и зудят.
7. Оральный аллергический синдром Реакция на слизистой поверхности рта. Язык немеет, губы и полость рта зудят, отекают.
8. Ринит Воспалительное заболевание слизистой носа. Насморк, зуд, отек слизистой оболочки носа, заложенность, чихание.
9. Проктоколит, вызванный белками пищи Воспаление прямой и ободочной кишки. Прожилки крови в кале, мякотные шнуры слизи. Болезнь начинается чаще в двухмесячном возрасте, иногда с рождения. В основном страдают младенцы на грудном вскармливании. Связана с аллергией на белок коровьего молока и сои.
10. Синдром Гейнера Разновидность избыточного отложения гемосидерина (пигмента) в легких, вызванная аллергией на коровье молоко. Прогрессирует у детей до года, провоцирует кровотечения желудочно-кишечного тракта, снижение уровня гемоглобина в крови.
11. Энтероколит Воспаление кишечника. Метеоризм, рвота усиливающаяся диарея с кровью в кале, отставание в весе. Аллергический энтероколит у младенцев провоцируется белками коровьего молока.
12. Энтеропатия, вызванная белками пищи Заболевание тонкого кишечника. Слабость, понос, рвота, отставание в росте. Рвота, диарея, вялость. В основном болеют младенцы на искусственном вскармливании. Провоцируется белками коровьего молока или сои. В основном с возрастом проходит.

Диагностирование аллергии

Достоверно признать наличие или отсутствие аллергической реакции на белок молока ни один из тестов, имеющихся в арсенале штатных клиник, не способен.
Основные факты для установления диагноза ─ сведения, полученные при опросе пациента, включая наследственную предрасположенность к аллергии, плюс результаты медицинского обследования. На сенсибилизацию указывают прик-тесты (аллергены вводятся уколом), а также аппликационные накожные тесты (патч-тесты).

Если концентрация специфических иммуноглобулинов Е, ответственных за реакцию, в прик-тестах или сыворотке крови отрицательная, терпимость к аллергену формируется в раннем возрасте, а риск возникновения острой аллергии невысок. Высокая насыщенность реагинами повышает опасность возникновения других патологий, связанных с аллергией: атопического дерматита, астмы, риноконъюнктивита.

Единственным объективным диагностированием аллергии на молоко остается двойной слепой плацебоконтролируемый провокационный тест. Это научное исследование во многих странах является стандартной процедурой. Но тест этот дорогостоящий, для его проведения необходимо много времени и серьезная подготовка. В ходе проведения провокационного теста могут возникнуть тяжелые симптомы аллергической реакции.

Приемлемым методом диагностирования в медицинской практике служит пробная элиминационная диета ─ удаление предполагаемого раздражителя из рациона.
Алгоритм пробной исключающей диеты следующий:

  • При лактации из рациона матери исключаются молоко и молочные продукты.
  • При вскармливании молочной адаптированной смесью она заменяется на специализированную лечебную смесь.
  • Пациент с возможной аллергией на молочный белок на протяжении 14 – 28 суток не ест молоко и продукты из него.

По мере взросления аллергия к белкам молока проходит у 30 – 79% деток.

Аллергия на молоко у ребенка

Козье и овечье молоко по строению белков схоже с белками молока коровы. Поэтому продукты этих животных врачи также называют аллергенными. При этом молоко козы в основном действует как перекрестный аллерген, провоцируя перекрестно-аллергические реакции у людей с аллергией на коровье молоко. Белок козьего молока бывает и изолированным аллергеном, вызывая тяжелые симптомы болезни у пациентов, которые хорошо переносят коровье молоко.

Если у годовалого ребенка есть аллергия на коровье молоко, то с вероятностью 90% будет иметь место перекрестная аллергия на козье и овечье молоко. Соответственно замена коровьего молока козьим, овечьим или кобыльим молоком врачами не рекомендуется. Безопасность употребления молока этих млекопитающих при аллергии на коровье молоко у детей не гарантирована.

Аллергия исключительно к белкам козьего молока при хорошей переносимости белка коровьего молока в России малоизвестна. Это объясняется тем, что козье молоко в стране употребляется редко.
Однако в исследованиях других стран говорится о том, что на продукты из козьего молока бывают тяжелые аллергические реакции. Научные исследования зарубежных клиницистов определили характерные симптомы иммунного ответа на белок козьего молока:

  • позднее начало болезни, отсутствие перекрестной реакции на коровье молоко;
  • чувствительность сформировалась при абсолютно нормальном принятии молока козы в раннем детстве;
  • превалируют тяжелый характер ответного реагирования, более чем в половине случаев случается анафилактический шок;
  • провокационные тесты обуславливают реакцию даже на несколько миллилитров молока, поэтому при тестировании следует быть готовыми к возникновению тяжелых симптомов.

Молоко козы плохо изучено аллергологами, так как аллергию на этот продукт сложно диагностировать, делать пробы с ним опасно для здоровья пациента. Широко использовать козье молоко нерационально.

Изготовление адаптированных смесей, произведенных из белка козьего молока, необоснованно. Они не являются гипоаллергенными. Кормить малыша смесью на основе козьего молока при аллергии на коровий белок опасно.

Аллергия на грудное молоко у грудничка

Ответная иммунная реакция на белки коровьего молока формируется не только при питании адаптированными молочными смесями, но и у грудничка. Малышу при лактации аллергены достаются за счет попадания молочных белков в грудное молоко.

Белок коровьего молока не разрушается при нагревании, устойчив к ферментации. Соответственно он попадает в молоко матери в малоизмененном виде. Это формирует иммунный ответ у грудничка и возникают признаки аллергии даже тогда, когда ребенок не употребляет молоко коровы. Факта, что мама употребляет молоко или молочные продукты, достаточно, чтобы малыш получал аллерген при лактации.

В ряде исследований одним из основных аллергенов среди продуктов из молока определен сыр. Около 13% больных с пищевой аллергией отреагировали на этот продукт. Сыр содержит гистамин.
При лактации и появлении аллергической реакции у грудничка первоначально маме стоит вывести из питания молоко, а также понаблюдать за реагированием ребенка при употреблении сыров и другой молочной продукции.

Лечение аллергии на молоко

Для младенцев с аллергией на коровье молоко при вскармливании адаптированными молочными смесями предусмотрены такие этапы лечения:

  1. Первая ступень предполагает пробную исключающую диету. Обычную смесь заменяют на лечебную, гипоаллергенную. Последняя производится на основе расщепленных сывороточных белков, казеина или других белков. Высокогидролизные смеси проходят клинические испытания и с вероятностью 90% не вызовут аллергическую реакцию у ребенка. Например, Nutrilon Пепти Гастро (Нутриция) или Nutrilon Пепти Аллергия соответствуют международным требованиям лечебной смеси первого выбора.
  2. При диагностическом рационе помимо молока исключаются также другие высокоаллергенные продукты: куриные яйца, продукты из пшеницы и рыбы, соевый белок, орехи.
  3. Если на протяжении месяца нет улучшений, назначаются аминокислотные смеси. Эти смеси также используются и тогда, когда ребенок не принимает высокогидролизные смеси из-за их горьковатого вкуса. При обширной аллергии на пищу, тяжелых типах реагирования со стороны пищеварительной трубки аминокислотную смесь (Nutrilon Аминокислоты или Неокейт) назначают сразу. Если нет улучшения, ведется дальнейшее диагностическое исследование.
  4. Продолжительность исключающей диеты с применением лечебной смеси у младенцев с установленным иммунным ответом на белок коровьего молока определяется врачом. Желательно применение смеси на протяжении полугода или до 9 – 12-тимесячного возраста малыша.

Прикармливать ребенка важно начинать по индивидуальной схеме, учитывая особенности реагирования организма на вводимую пищу.
При терапии применяют разные виды лекарственных средств с определенными принципами действия:

  • улучшают способность сыворотки крови связывать гистамин;
  • стабилизируют мембраны тучных клеток, замедляют высвобождение гистамина;
  • блокируют H₁-гистаминовые рецепторы.

Также назначаются глюкокортикостероиды системного или местного действия, симптоматические средства ─ прессорные амины (адреналин), бронхорасширяющие лекарственные средства, инфузионная терапия, локальная терапия и другое.
Развитие атопического дерматита можно не допустить, вовремя начав элиминационную диету, не дожидаясь обследования и результатов тестов.

Аллергия на лактозу

В медицинской практике нет определения «аллергия на лактозу». Имеется в виду непереносимость молока из-за недостатка пищеварительных ферментов – лактазная недостаточность. Основу патологии составляет нарушение процесса расщепления лактозы, молочного углевода группы дисахаридов, в тонком кишечнике ферментом лактазой, который расщепляет лактозу (углевод).
Большое значение проблема приобретает в младенчестве, так как 80 – 85% компонентов грудного молока состоят из лактозы.

Причины

У плода работа фермента лактаза проявляется с 11 недели беременности. С 24 недели наступает его активный рост и доходит до максимума к моменту родов. Непереносимость лактозы классифицируется по 3 типам:

  • врожденная лактазная недостаточность взрослого типа;
  • вторичная лактазная недостаточность;
  • транзиторная лактазная недостаточность.

При врожденной непереносимости молока активность фермента происходит на протяжении шести месяцев жизни младенца, пока он получает основной объем углеводов в виде молока. Но затем действие лактазы медленно снижается и у взрослых составляет только около 8% от начального уровня. Возникает сбой механизма активации фермента. Это врожденная лактазная недостаточность. Болезнь передается по наследству и встречается редко.

При вторичной лактазной недостаточности на активность фермента влияет воспаление слизистой поверхности кишечника. Провоцирующим фактором может стать инфекционное заболевание, аллергия, в том числе и на коровье молоко, а также атрофия слизистой кишечника.
Транзиторная непереносимость лактозы вызывается незрелостью кишечника у грудничка, родившегося недоношенным (до 34 недель).

Симптомы

Степень внешних проявлений при лактазной недостаточности различная и зависит от уровня активности фермента, объема поступающего молока, индивидуальной восприимчивости кишечника, особенностями его функционирования.

Симптомы обычно возникают на 3 – 6-й неделе жизни, так как объем еды увеличивается в этот период. Это диарея, кишечные колики, вздутие живота, срыгивание. Через 3 – 5 минут после начала кормления ребенок начинает вести себя беспокойно, плачет, отказывается от еды.
Испражнения у ребенка при непереносимости лактозы частые, стул пенистый, жидкий, с кислым запахом. У 10% детей бывают запоры из-за спазма кишки. Водянистый стул может привести к обезвоживанию и токсикозу.

Диагноз «лактазная недостаточность» устанавливается по характерным симптомам патологии, в том числе улучшение самочувствия при снижении объема лактозы при кормлении ребенка, по результатам анализов и инструментального исследования.

Лечение лактазной недостаточности

Лечение основывается на сокращении в употреблении лактозных продуктов или применении препаратов лактазы при употреблении лактозосодержащих продуктов. При алактазии взрослого типа у подростков и у взрослых ограничивается/исключается питье молока.
При непереносимости лактозы по причине воспаления или инфицирования кишечника лечится основное заболевание. Больные не едят пищу с присутствием большого количества лактозы, употребляют кисломолочные продукты, твердосычужные сыры, масло.

Младенцам назначают низколактозные смеси, индивидуально корректируется диета, назначаются ферментные препараты, которые добавляются в сцеженное грудное молоко.
При врожденной непереносимости важно соблюдать низколактозную диету постоянно. При вторичной гиполактазии после излечения основного заболевания через два месяца диету начинают расширять, наблюдая за реакцией организма – наличием либо отсутствием метеоризма, поноса.

Наиболее часто аллергия на молоко и непереносимость лактозы отмечается у пациентов с атопическими болезнями, а также с патологией пищеварительного канала.

ЛИПОКСИГЕНАЗЫ

ЛИПОКСИГЕНАЗЫ (полиненасыщ. жирных к-т : кислород оксидоредуктазы), ферменты класса оксидоредуктаз, катализирующие окисление полиненасыщ. жирных к-т (ПНЖК), молекулы к-рых содержат 1,4-циc, цис-пентадиеновый фрагмент, с одновременным перемещением двойной связи:

С меньшей скоростью окисляют сложные эфиры ПНЖК, в т. ч. глицериды и эфиры стеринов, полиненасыщ. спирты и алкилгалогениды. Способны также катализировать окисление ПНЖК, содержащих более двух двойных связей, с образованием дигидропероксидов с тремя сопряженными двойными связями в молекуле. Л ипоксигеназы обнаружены в вегетативных частях, плодах (соя, пшеница, горох, томаты и др.) и клубнях (картофель) растений, а также в клетках крови (лейкоциты, тромбоциты, ретикулоциты) и тканях животных (легкие, почки, селезенка, сердце и др.). Локализованы преим. в водной фазе цитоплазмы (цитозоле) клеток; предполагают, что нек-рые липоксигеназы могут существовать в мембраносвязанной форме. Молекула липоксигеназ (мол. м. 60 тыс.-100 тыс.) у животных и нек-рых растений состоит из одной полипептидной цепи. Содержит в активном центре ион негемового Fe 3+ (восстановленная форма липоксигеназ — неактивна); исключение — нек-рые грибы, в к-рых обнаружены гемсодержащие липоксигеназы. У растений оптим. каталитич. активность фермента при рН 6-7 или 9-10 (в зависимости от источника и изофермента) у животных — при рН 7,4-7,8; рI обычно 5-6. Изучена аминокислотная последовательность липоксигеназы соевых бобов и, частично, ретикулоцитов. Активаторы липоксигеназ — гидропероксиды ПНЖК (в малых концентрациях), при гемолизе к-рых в активном центре Fe 2+ окисляется до Fe 3+ . В анаэробных условиях липоксигеназы проявляют «пероксидазную» активность, восстанавливая гидропероксиды ПНЖК в присут. субстрата до гидроксипроизводных. Ингибиторы липоксигеназ — хелаты металлов, нек-рые антиоксиданты, флавоноиды, ацетиленовые аналоги субстратов и гидроксипроизводные ПНЖК. Накопление продуктов ферментативной р-ции (гидропероксидов ПНЖК) вызывает необратимую инактивацию липоксигеназ вследствие окисления серосодержащих аминокислот, входящих в состав активного центра фермента. Биол. роль липоксигеназ окончательно не установлена. Предполагают, что липоксигеназы могут участвовать в деструкции биомембран, напр. при трансформации ретикулоцитов в эритроциты. В лейкоцитах и др. типах клеток липоксигеназы участвуют в биосинтезе лейкотриенов и липоксинов (сопряженных тетраенов).
===
Исп. литература для статьи «ЛИПОКСИГЕНАЗЫ» : Ланкин В. 3., «Укр. бioхiм. журнал». 1984. т. 56, № 3. с. 317-31 Ланкин В. 3. [и др.], «Биохимия». 1985, т. 50, в. 11. с. 1894-1900; Vliegenthart J.,Veldink С., в кн.: Free radicals in biology, v. 5. N. Y. U 1982, p. 29-64; Hansson G., Malmsten C., Radmark О., в кн.: Prostaglandins and related substances, Amst. N.Y. Oxf., 1983. p. 127-69. В. З. Ланкин.

Страница «ЛИПОКСИГЕНАЗЫ» подготовлена по материалам химической энциклопедии.

Липоксигеназа

Липоксигеназа содержится в семенах бобовых, злаковых и других культур. Наиболее активна липоксигеназа сои, у гороха она ниже в 3—10 раз, у пшеницы — 10—20 и более раз, чем у семян сои. В соевой муке фермент липоксигеназа содержится в виде двух изоэнзимов, катализирующих окисление триглицеридов и свободных жирных кислот.
При определении липоксигеназной активности зерна и муки установлено, что мука имеет более низкую активность липоксигеназы.
Для улучшения качества хлеба за рубежом применяют соевую муку с активной липоксигеназой. На основе использования активности фермента липоксигеназы в МТИППе разработан способ улучшения качества пшеничного хлеба, более длительное время сохраняющего свежесть.
При этом способе тесто готовят на предварительной жидкой окислительной фазе (ЖОФ) путем интенсивного перемешивания при свободном доступе воздуха, смеси воды, растительного масла, пшеничной и соевой муки, содержащей активную липоксигеназу.
При применении ЖОФ хлеб из свежесмолотой муки имеет более высокие показатели, чем хлеб из той же муки после 2 мес ее созревания после помола, но без добавления ЖОФ.
Липоксигеназа воздействует на ненасыщенные жирные кислоты, образуя промежуточные перекисные соединения, обладающие большой окислительной активностью.

Аллергия на лактозу: симптомы, возможные причины и особенности лечения

Лактоза – одна из разновидностей сложных сахаров. Она содержится в натуральных молочных продуктах, перевариваемых организмом человека при помощи фермента, называемого лактазой. Небольшой процент людей вышеназванного этого фермента. В данной статье мы рассмотрим, что такое аллергия на лактозу, симптомы и причины ее возникновения, а также ознакомим читателя с основными методами лечения данного заболевания.

По статистике, таким недугом страдают в равной степени как дети, так и взрослое население. И в том, и в другом случае важно как можно раньше установить наличие данного заболевания, а также разграничить его с аллергией на молоко. Поскольку это абсолютно разные вещи. Так, в случае с повышенной чувствительностью к лактозе исключать из рациона молочные продукты полностью не нужно, а вот при аллергической реакции на молоко сделать это просто необходимо.

Причины

Перед тем как перечислим симптомы аллергии на лактозу у взрослых, причины появления подобной реакции назовем. Основными являются следующие:

  1. Генетическая предрасположенность. Если у одного из родителей отмечалась недостаточность ферментов для переваривания лактозы, то с вероятностью до 25% можно сказать, что и ребенок родится с этой проблемой. Наиболее характерно генетическое наследование жителями Азии.
  2. Иногда симптомы аллергии на лактозу могут проявиться лишь после достижения ребенком 3-летнего возраста. Это связано с тем, что данный возрастной период характеризуется естественным снижением содержания в организме лактазы.
  3. Согласно многочисленным исследованиям, симптомы аллергии на лактозу могут проявиться в связи с развитием в организме других заболеваний, связанных с нарушением деятельности клеток тонкого кишечника, в котором происходит выработка вышеназванного фермента.

Симптомы

Теперь перейдем к рассмотрению симптоматики данного заболевания. Симптомы аллергии на лактозу необходимо знать для того, чтобы разграничить данное заболевание с непереносимостью молока, которое так часто встречается у взрослого населения. Сейчас разберемся в этом вопросе.

Так, аллергия на лактозу даст о себе знать лишь спустя час или более после употребления молочных продуктов, а непереносимость молока проявится уже спустя 5-10 минут. В большинстве случаев при аллергии на лактозу происходят следующие изменения в организме:

  • жидкий стул;
  • метеоризм;
  • дискомфорт в животе;
  • наличие болей в желудке и кишечнике;
  • различные проявления на коже: высыпания, покраснения, диатез;
  • зуд кожных покровов;
  • повышенная температура тела;
  • аллергический ринит;
  • головная боль различного характера;
  • в некоторых случаях развивается бронхоспазм, который наиболее опасен в детском возрасте.

Тяжелейшим проявлением аллергии на лактозу является отек Квинке и анафилактический шок. При возникновении этих осложнений медицинская помощь крайне необходима.

Во многом симптомы аллергии на лактозу схожи с обычным пищевым отравлением. Однако если вовремя не распознать подобную реакцию, можно допустить развитие более сложной формы течения болезни.

Аллергия на галактозу

В некоторых случаях аллергия возникает не на лактозу, а на другое вещество, называемое галактозой. Это вещество образуется также путем разделения молочного сахара ферментом лактазой на отдельные составляющие для его последующего усвоения. Аллергия на галактозу встречается значительно реже. Однако ее проявления не менее опасны. Дело в том, что развитие аллергической реакции на галактозу невозможно заметить сразу после употребления молочных продуктов. Так как в данном случае действует накопительный эффект. Когда в организме ребенка или взрослого человека накапливается высокое количество галактозы, наступает развитие аллергии, осложнения которой особенно опасны.

К ним относятся следующие состояние: нарушение функций почек и печени, гипогликемия, катаракта, задержка физического и психического развития ребенка. Если наличие аллергии на галактозу установлено, необходимо немедленно прекратить употребление любых молочных продуктов и принять меры по очищению организма от накопленных аллергенов.

Не путайте аллергию с отравлением! Анализ на определение аллергической реакции

Симптомы аллергии на лактозу у взрослых проявляются практически одинаково во всех случаях. Однако нередко человек даже не догадывается о том, что стало истинной причиной недомогания. Так как симптомы аллергии очень легко спутать с обычным отравлением. Нередко с непереносимостью лактозы человек сталкивается в достаточно зрелом возрасте, что может быть спровоцировано различными заболеваниями или хирургическими вмешательствами, затрагивающими органы желудочно-кишечного тракта. Именно поэтому важно после проведения любых серьезных операций соблюдать рекомендованную врачом диету и включать остальные продукты постепенно, наблюдая за реакцией организма.

Если у человека возникли подозрения на то, что его организм выработал непереносимость к молочным продуктам, он может сдать анализ на аллергию на лактозу. Симптомы хоть и свидетельствуют о наличии подобной реакции, но ведь, как уже говорилось, их можно спутать с признаками какого-либо другого заболевания.

Аллергия у детей и грудничков

Теперь рассмотрим более подробно, как проявляются симптомы аллергии на лактозу у детей. Непереносимость лактазы в легкой степени характерна всем детям старше двух лет. Это является совершенно нормальным возрастным изменением организма. Так как потребность в молоке значительно снижается. Вполне логично предположить, что со снижением потребности в молоке происходит и снижение выработки организмом фермента лактазы. Это и приводит к непереносимости лактозы.

Поскольку детский организм еще недостаточно окреп, ему тяжело справляться с любыми заболеваниями, в том числе и с различными видами аллергий. Родители должны внимательно следить за состоянием ребенка и в случае необходимости обращаться за врачебной помощью. Особенно опасно упустить симптомы аллергии на лактозу у грудничков. Так как для крохотного организма справиться с недугом самостоятельно – непосильная задача. Заподозрить непереносимость лактозы у грудничка можно, если у ребенка не прекращается рвота и диарея после употребления материнского молока. Насторожить маму должны и некоторые другие признаки:

  • отсутствие прибавки веса или незначительная прибавка;
  • расстройство стула;
  • различные проявления на коже – высыпания, покраснения, зуд;
  • отказ от груди спустя 3-5 минут кормления;
  • ребенок поджимает ножки, плачет и капризничает.

Аллергия на лактозу может проявлять не только при грудном вскармливании, но также и при кормлении ребенка искусственными смесями, в составе которых содержится соя или коровий белок. Для грудничков, которым диагностирована аллергия на лактозу, разработано специальное безлактозное питание. Важно своевременно обнаружить проблему. А также перейти на безлактозные смеси, чтобы избежать задержки развития ребенка и других проблем со здоровьем.

Особенно часто непереносимость встречается у недоношенных деток, желудочно-кишечный тракт которых недостаточно зрел для выработки фермента лактазы. Младенцам, родившимся раньше срока, должно уделяться повышенное внимание как со стороны врачебного персонала, так и со стороны родителей, в первую очередь мамы.

Диета

Лечение аллергии на лактозу, если данное заболевание подтверждено врачом, в первую очередь должно начинаться с введения специальной диеты, называемой элиминационной. Такая система питания подразумевает полное исключение из рациона молочных продуктов. Важно знать состав каждого употребляемого блюда. Так как в нем может быть не видно наличие молока, но оно будет присутствовать. Для облегчения задачи можно завести блокнот, в котором будут фиксироваться все употребляемые продукты и реакция организма на них. Взрослому человеку в зависимости от степени выраженности аллергии могут разрешаться кисломолочные продукты в небольшом количестве. Так как в них большая часть лактозы разрушается под воздействием бактерий.

Препараты

Если же больной не заметил наличие молока в каком-либо продукте и аллергическая реакция уже имеет место, необходимо обратиться за медицинской помощью, где будут проведены соответствующие мероприятия по очищению организма. В этих целях используются препараты-энтеросорбенты, а для снятия симптомов может быть рекомендован такой препарат как «Семитикон». Если симптомы аллергии выражены незначительно, больной может принять дозу ферментных добавок, содержащих лактазу, которые всегда должны быть в его аптечке.

Симптомы аллергии на лактозу у детей могут приносить им гораздо больший дискомфорт, чем взрослым. Поэтому очень важно своевременно помочь малышу. Специально для детей разработана ферментная добавка «Лактаза Бэби», которая может применяться в возрасте от 0 до 7 лет.

Профилактика

В целях профилактики развития аллергии на лактозу врачи рекомендуют ограничить употребление продуктов, где содержится сырое молоко. Организм взрослого человека гораздо быстрее усваивает кисломолочные продукты. Поэтому им и стоит отдать предпочтение.

В заключение

Теперь вы знаете, что такое аллергия на лактозу. Причины, симптомы, лечение и другие нюансы данного заболевания – эти все важные темы детально рассмотрены в нашей статье. И помните, что любую болезнь нужно знать в лицо, особенно когда дело касается аллергий, симптоматика которых довольно часто может быть схожа с иными состояниями.

АСПИРИНОВАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

*Импакт фактор за 2020 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные, эозинофилы, Т-лимфоциты. При наличии предрасположенности это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром.

Аспирин внедрен в клиническую практику в 1899 г. как анальгезирующее и жаропонижающее средство. И уже в 1903 г. Dr. Franke (Германия) описал у себя аллергическую реакцию на прием аспирина в виде ларингоспазма и шока. В 1905 г.
Barnett описал и опубликовал два случая затрудненного дыхания на фоне приема аспирина. В 1919 г. Francis выявил зависимость между полипозным ринитом и гиперчувствительностью к аспирину. В 1922 г. W >и бронхиальной астмой.
В 1968 г. Samter и Beers снова описали этот симптомокомплекс, который назвали «аспириновой триадой». С этого времени стало известно много нового об эпидемиологии, клинических проявлениях и патофизиологии непереносимости аспирина и других НПВП у больных бронхиальной астмой. Ключевым является ворос о том, почему только у части больных бронхиальной астмой наблюдается непереносимость НПВП. Открытие цистенил-лейкотриенов и их участие в патогенезе бронхиальной астмы во многом объясняет патогенез аспириновой триады.

Термин «аспириновая астма» используется для обозначения клинической ситуации, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются НПВП, в том числе и ацетилсалициловая кислота. АА, как правило, складывается из триады симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость НПВП. Нередко АА сочетается с атопической, однако может наблюдаться и как изолированная форма заболевания. АА характеризуется тяжелым упорным течением. Больные АА довольно часто попадают в реанимационные отделения — по данным ряда авторов, чаще, чем больные с другими клинико-патологическими вариантами бронхиальной астмы.
Течение риносинусита у данной категории больных бронхиальной астмой имеет свои особенности. Наиболее часто АА дебютирует длительным ринитом, который у 20-25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию.
Аспириновая риносинусопатия проявляется ринореей, заложенностью носа, отсутствием восприятия запахов, болью в проекции придаточных пазух носа, головной болью. Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать удушьем на прием НСПВП. Нередко первые приступы удушья у данной категории больных возникают после хирургических вмешательств, например полипэктомий, радикальных операций на придаточных пазухах носа и др. В отдельных случаях полипозом поражаются и другие слизистые — желудка, мочеполовой системы. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены.
Назальные симптомы, как правило, резко выражены и плохо поддаются терапии. Обычно используются топические, а иногда и системные глюкокортикостероиды, но они часто недостаточно эффективны, и больным регулярно проводится хирургическое лечение.
Больные АА не переносят аспирин и другие НПВП, и эта непереносимость проявляется покраснением лица, потерей сознания, приступами удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, уртикарными высыпаниями, отеком Квинке, подъемом температуры, диареей, болью в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелыми проявлениями реакции на аспирин являются астматический статус, остановка дыхания и шок.

Нет убедительных данных о наследственной предрасположенности к АА, однако исследования в этой области проводятся, так как имеются наблюдения нескольких семей, в которых бронхиальная астма сочетается с непереносимостью аспирина. Заболевание возникает в возрасте от 30 до 50 лет, чаще болеют женщины.
Больные АА составляет 9 — 22% всех больных бронхиальной астмой.

Клетки, участвующие в воспалении и находящиеся в дыхательных путях, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы бронхов, сосуды и секретирующие слизь клетки, а также посылают «сигналы» другим клеткам, тем самым привлекая и активируя их. Среди различных медиаторов, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение имеют цистеиновые лейкотриены. Эти вещества могут оказывать и другие существенные воздействия, например, вызывать отек, гиперреактивность бронхов и изменять секрецию слизи.
Так называемые медленно реагирующие субстанции (МРС-А) были открыты Felberg и Kellaway в 1938 г., когда эти исследователи ввели яд кобры в легкие морских свинок и показали, что при этом наблюдается не связанный с действием гистамина спазм бронхов, который возникал медленнее и продолжался более дллительно. Хотя еще в 1960-х годах Brockehurst и соавт. сделали вывод о том, что вещество МРС-А является исключительно важным медиатором аллергии, Smuelsson и его коллегам, установившим структуру МРС-А, пришлось дождаться проявления более качественных аналитических методов. После того как выяснилось, что на самом деле МРС-А является лейкотриеном, были предприняты значительные усилия, направленные на уточнение биологических свойств лейкотриенов и разработку лекарственных препаратов, являющихся их антагонистами и ингибиторами синтеза.
Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты, которая высвобождается при иммунологической или неиммунологической стимуляции различных клеток, участвующих в воспалении. Арахидоновая кислота может подвергаться дальнейшим метаболическим превращениям как с помощью циклооксигеназной системы (с образованием простагландинов и тромбоксанов), так и с помощью системы ферментов 5-липоксигеназы (с образованием лейкотриенов). Для функционирования 5-липоксигеназ требуется связанный с мембраной белок, называемый 5-липоксигеназактивирующим белком. Первоначально предполагалось, что этот фермент необходим для связывания с энзимами 5-липоксигеназы, однако теперь считается, что он, по-видимому, является контактным белком для арахидоновой кислоты.
Как только 5-липоксигеназа превратит арахидоновую кислоту в лейкотриены, она разрушается и инактивируется. Естественным промежуточным продуктом в ходе функционирования ферментной системы 5-липоксигеназы является лейкотриен А4 (ЛТА4) — нестабильный эпоксид, который затем, соединяясь с водой, может превращаться неэнтиматическим путем в дигидроксикислый лейкотриен В4 (ЛТВ4) или, соединяясь с глутатионом, — в цистеиновый лейкотриен С4 (ЛТС4). Далее ЛТС4 с помощью гамма-глютамилтранферазы превращается в ЛТД4 и затем с помощью дипептидаз — в ЛТЕ4. ЛТЕ4 подвергается дальнешим метаболическим превращениям. У человека, однако, небольшая, но постоянная часть ЛТЕ4 экскретируется в неизменном виде с мочой. Это наблюдение оказалось весьма полезным для осуществления контроля за процессом выработки лейкотриенов при бронхиальной астме и других заболеваниях.
Соотношение между ЛТВ4 и цистеиновыми лейкотриенами колеблется от клетки к клетке. Синтезировать ЛТС4 способны эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги: нейтрофилы синтезируют преимущественно ЛТВ4.
Рецепторы для ЛТВ4 и для цистеиновых лейкотриенов различны. Основное действие ЛТВ4, по-видимому, состоит в привлечении и активации клеток, участвующих в воспалении, в первую очередь нейтрофилов и эозинофилов. ЛТВ4, как считается, играет важную роль в развитии гнойного воспаления, возможно, он также имеет существенное значение в развитии воспалительных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита.
Однако его роль в патогенезе бронхиальной астмы вызывает сомнение и остается неясной. Показано, что антагонисты рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на нарушения функции дыхания, возникающие во время ранней отсроченной реакции больных бронхиальной астмой на «провокацию» антигеном.
В патогенезе АА в настоящее время ключевая роль отодится нарушению метаболизма арахидоновой кислоты. В нем принимают участие три группы ферментов циклоксигеназы (ЦО), липоксигеназы (ЛО) и моноксигеназы. Продуктами 5-липоксигеназного пути расщепления арахидоновой кислоты являются лейкотриены ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4, которые считаются наиболее мощными бронхоконстрикторами (в совокупности они составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии). ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 играют ключевую роль в воспалительной реакции при бронхиальной астме. Они не только являются бронхоконстрикторами, но и увеличивают сосудистую проницаемость, усиливая отек слизистой бронхов, вызывают повышенную секрецию слизи бронхиальными железами с нарушением клиренса бронхиального содержимого. Конкретный биохимический дефект у больных АА до настоящего времени не обнаружен, однако известно, что при приеме аспирина или других НПВП, являющихся ингибиторами ЦО, происходит «переключение» метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липоксигеназный путь. Установлено также, что интенсивность приступа удушья, вызванного приемом НПВП, в значительной степени обусловлена выраженностью циклоксигеназного действия данного препарата.
Подчеркивая роль цистенил-лейкотриенов в патогенезе АА, следует отметить повышенное содержание ЛТЕ4 (приблизительно в 3-6 раз) в моче и ЛТС4 в назальном секрете в сравнении с другими вариантами бронхиальной астмы. Провокация аспирином резко повышает количество ЛТЕ4 и ЛТС4 в моче, назальном секрете и в бронхиальном лаваже.
Представляет также большой интерес тромбоцитарная теория развития АА. Было обнаружено, что тромбоциты больных АА в отличие от тромбоцитов здоровых активируются in vitro под действием НПВП, что проявляется увеличением хемилюминесценции и дегрануляции клеток с выбросом цитотоксических и провоспалительных медиаторов. Другие же клетки периферической крови не активировались под действием НПВП in vitro. Как известно, блокада ЦО, вызванная НПВП, приводит к угнетению продукции простагландина (ПГ) Н2. Авторы тромбоцитарной теории предполагают, что снижение уровня данного ПГ играет важную роль в активации тромбоцитов у больных АА.
В подавляющем большинстве работ не было выявлено участие реагинового механизма в развитии аспиринового удушья. Имеются лишь единичные сообщения об обнаружении специфических lgE-антител к дериватам аспирина.

Важное значение в постановке диагноза АА имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. У части пациентов могут быть четкие указания на развитие приступа удушья после применения НПВП. Отсутствие у ряда больных АА указаний на непереносимость НПВП, как правило, обусловлено слуедующими причинами: относительно низкой степенью гиперчувствительности к препаратам с антициклоксигеназным действием, одновременным приемом медикаментов, нейтрализующих бронхоконстрикторное действие НСПВП, например антигистаминных, симпатомиметических средств, препаратов теофиллина, замедленной реакцией больного на НПВП, редким приемом НПВП.
Однако определенная часть больных АА не принимает НПВП, и приступы удушья у них могут быть связаны с употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированных с использованием ацетилсалициловой кислоты продуктов. Следует отметить, что значительная часть больных не осведомлена о том, что различные НПВП входят в состав таких часто используемых комбинированных препаратов, как цитрамон, пенталгин, седалгин, баралгин и др.
Важно задать больному бронхиальной астмой вопрос об эффективности применения теофедрина для купирования приступа удушья. Больные АА обычно указывают на неэффективность теофедрина, либо отмечаеют его двухстадийное действие: вначале наступает некоторое уменьшение бронхоспазма, а затем бронхоспазм вновь нарастает из-за присутствия в теофедрине амидопирина и фенацетина.
Интенсивность реакции на НПВП зависит от степени чувствительности больного к препарату, она также тесно коррелирует с антициклоксигеназной активностью данного препарата. По данным ряда авторов, наибольшую ингибиторную активность в отношении ЦО среди НПВП проявляет индометацин. Чем сильнее антициклоксигеназное действие НПВП, тем интенсивнее симптомы непереносимости данной группы препаратов. Интенсивность реакции также коррелирует с дозой принятого медикамента. Важную роль играет и способ применения НПВП. При ингаляционном, внутривенном или внутримышечном введении интенсивность реакции обычно максимальная.
Таким образом, в постановке диагноза АА большая роль отводится сбору анамнеза и анализу клинических проявлений болезни.
Для подтверждения диагноза АА в настоящее время могут применяться провокационные тесты in vivo или же in vitro.
При выполнении провокационного теста in vivo используют или прием аспирина внутрь, или ингалируют в нарастающих концентрациях водорастворимый аспирин — лизин-аспирин с последующим мониторированием показателей бронхиальной проходимости. В связи с возможностью развития приступа удушья данное исследование может проводиться только специалистом. Необходимы оснащение и наличие обученного персонала, готового оказать экстренную помощь при развитии бронхоспазма. Показанием для провокационного теста с аспирином является необходимость уточнения клинико-патогенетического варианта астмы. К провокационному тесту допускаются больные, у которых объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1 ) составляет не менее 65-70 % от должных величин. Помимо низких показателей функции внешнего дыхания противопоказаниями к провокационным тестам являются также необходимость частого приема симпатомиметиков, деменция, беременность и выраженная кровоточивость. Антигистаминные препараты снижают чувствительность больного к аспирину, поэтому их отменяют не менее чем за 48 ч до начала теста. Симпатомиметики и препараты теофиллина отменяют в зависимости от их фармакокинетических свойств, например, сальметерол следует отменить не менее чем за 24 ч до начала теста.
В настоящее время разрабатывается методика лабораторной диагностики АА, основанная на определении ЛТЕ4 в моче и ЛТС4 в назальном лаваже.
Следует отметить, что при проведении провокационных тестов с лизин-аспирином у больных АА резко повышается содержание ЛТЕ4 в моче и ЛТС4 в назальном лаваже.
По-видимому, в ближайшее время будут рекомендованы определенные стандарты в диагностике данного варианта бронхиальной астмы.

В настоящее время в лечении бронхиальной астмы, в том числе и аспириновой, основная роль отводится длительному приему противоастматических противовоспалительных лекарств. Для подбора адекватной противовоспалительной терапии важно определить тяжесть течения бронхиальной астмы. Ни один тест не позволяет точно классифицировать степень тяжести бронхиальной астмы, однако комбинированная оценка симптомов и показателей функции внешнего дыхания дает представление о тяжести заболевания. Было показано, что оценка течения бронхиальной астмы, основанная на клинических проявлениях болезни, связана с показателями степени воспаления дыхательных путей.
В зависимости от уровня обструкции и степени ее обратимости астму по степени тяжести подразделяют на интермиттирующую, легкую персистирующую (хронического течения), средней тяжести (умеренную) и тяжелую. При лечении астмы в настоящее время применяют «ступенчатый» подход, при котором интенсивность терапии повышается по мере увеличения степени тяжести астмы. Наиболее часто используемыми препаратами вне обострения бронхиальной астмы являются ингаляционные кортикостероиды, доза которых зависит от степени тяжести астмы, недокромил-натрий и кромогликат натрия, теофиллины длительного действия и пролонгированные симпатомиметики.
Обычно больным АА необходимы высокие поддерживающие дозы ингаляционных кортикостероидов: назальные симптомы также требуют длительного лечения топическими стероидами. В данной группе больных часто приходится прибегать к назначению системных стероидов, поэтому разрабатываются различные патогенетические подходы к терапии АА.
Одним из патогенетических методов лечения АА является проведение десенситизации аспирином. Метод основан на феномене развития толерантности больного АА к повторному воздействию НПВП в период 24-72 ч после удушья, вызванного приемом НПВП. Stevenson показал, что десенситизация аспирином позволяет контролировать симптомы риносинусита и бронхиальной астмы. Десенситизацию аспирином проводят также больным при необходимости назначать НПВП по поводу других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.). Десенситизация проводится по различным схемам, которые подбираются индивидуально, в стационаре и только врачом, владеющим данной методикой. Десенситизацию начинают с дозы 5-10 мг и доводят ее до650 мг и выше, поддерживающие дозы составляют 325-650 мг/сут.
Противопс сазанием к проведению десенситизаци i аспирином являются обострение бронх 1альной астмы, кровоточивость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелые заболевания печени и почек, беременность.
Исследования последних лет показали, что мехнизм десенситизации связан с нечувствительностью рецепторов воздухоносных путей к биологическим эффек- там лейкотриенов. Поэтому в настоящее время в терапии больных АА большое значение придается антагонистам лейкотриеновых рецепторов. Доказана клиническая эффективность препаратов сингуляр монтелукаст и зафирлукаст в терапии больных АА.
В проведенных исследованиях добавление антагонистов лейкотриенов к терапии бронхиальной астмы приводит к выраженному в сравнении с плацебо возрастанию ОФВ1 улучшению показателей пиковой скорости выдоха в утренние и вечерние часы, уменьшению ночных приступов удушья. Показан также хороший эффект антагонистов лейкотриенов при использовании в комбинации со стероидами и /или пероральными стероидами.
Таким образом, в настоящее время мы можем сказать, что появился класс препаратов, которые влияют на патогенетическое звено АА и дают выраженный клинический эффект.

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Приложение к журналу «Пульмонология». — М., 1996:196.
2. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1997.
3. Bousquet J, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. NEnglJMed 1990; 32’3:1033- 89.
4. British Thoracic Sosiety, et al. Guidelines on the management of asthma. Thorax 1993;48 (2 suppl):SI-S24.
5. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al (eds), Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London Academic press, 1993; pp 3-25.
6. Holgate S., Dahlen S-E. SRS-A to Leukotrienes, 1997.
7. Stevenson DD. Desensitization of aspirin — sensitive astmatics: a theraputic alternative? J Asthma 1983;20 (Suppl l):31-8.

Возможность появления аллергической реакции на лактозу

Лактоза по праву причисляется к сложным сахарам, содержащимся в натуральной молочной продукции, которые перевариваются под воздействием фермента (лактазы). В том случае, когда у пациента отмечается низкий уровень этих ферментов, возникает аллергия на лактозу.

Статистические данные указывают на то, что заболевание одинаково распространено, как среди взрослых, так и среди детей. При этом важно различать аллергическую реакцию на молоко от негативной реакции на лактозу. При повышенной чувствительности к лактозе не требуется исключения из питания молочных продуктов, богатых кальцием, в отличие от молочной аллергии.

Причины развития заболевания

Наиболее распространенной причиной развития негативной реакции является генетическая недостаточность ферментов. Этот признак наиболее часто отмечается среди жителей Азии.

Еще одним фактором, способным привести к развитию аллергии является естественное понижение лактазного уровня у детей, начинающееся с трехлетнего возраста. Насколько сильным будет снижение этого уровня, напрямую зависит от индивидуальных особенностей организма.

Многочисленные исследования указывают, что в зрелом возрасте непереносимость лактозы встречается чаще, чем у грудничков. Спровоцировать аллергический приступ могут заболевания, влияющие на клетки тонкого кишечника, который производит лактазу.

Обострение воспалительных процессов может вызвать симптомы « вторичной недостаточности лактазы». Следует учитывать, что эта проблема временная. Она исчезает по мере выздоровления пациента с последующим восстановлением поврежденных клеток.

Лишить организм возможности вырабатывать лактазу способны хирургические вмешательства, затрагивающие желудок и кишечник. Кроме того, недостаточная выработка фермента может отмечаться у недоношенных малышей. Это происходит по причине незрелости желудочно-кишечного тракта или хронических болезней кишечника.

Симптоматика

Нередко симптомы лактозной непереносимости путают с аллергией к молочным продуктам, которая присутствует у 8% детей и 2% взрослых. Чувствительность к молоку проявляется сразу или спустя короткий промежуток времени после попадания продукта в пищевод.

Гиперчувствительность к лактозе не зависит от иммунитета пациента. Она развивается вследствие невозможности организма усвоить молочный продукт. Поэтому первые симптомы аллергии проявляются не раньше, чем через 1 час.

Повышенная чувствительность к лактозе проявляется следующими симптомами:

  • диарея;
  • скопление кишечных газов;
  • дискомфортные ощущения в животе (урчание, бурление и т.д.);
  • возникновение боли в области кишечника;
  • высыпания на коже (крапивницы, диатезы);
  • сильный зуд кожи;
  • внезапное повышение температуры тела;
  • ринит, чихание, слезотечение;
  • приступы головной боли;
  • развитие бронхоспазма, наиболее опасного для грудничков.

В тяжелых случаях может развиться отек Квинке (обширная крапивница) и анафилаксия. Эти осложнения требуют незамедлительного медицинского вмешательства.

Важно! Как правило, симптомы лактозной непереносимости аналогичны пищевой интоксикации!

В том случае, когда у ребенка помимо диареи возникает рвота, необходимо исключить развитие галактоземии (лактаза разделяет молочный сахар на лактозу и галактозу, которая преобразуется в глюкозу). Симптомы этого заболевания появляются, когда галактоза своевременно не выводится из организма, а накапливается в нем. Это состояние опасно такими осложнениями, как гипогликемия, катаракта, задержка физического и умственного развития детей, сбоями в работе почек и печени. При появлении первых симптомов этого заболевания необходимо исключить из питания все продукты с лактозой.

Аллергическая реакция у детей

Лактазная непереносимость встречается практически у каждого ребенка, старше 2 лет. В этом возрасте такие проявления считаются абсолютно нормальными, потому что снижается необходимость в молоке. Кроме того, происходит вполне естественное уменьшение лактазы.

Наиболее тяжелые последствия непереносимости отмечаются у грудничков. У них заболевание может сопровождаться тяжелыми симптомами. У малышей отмечается общее истощение в результате непрекращающейся рвоты и диареи из-за невозможности усвоить материнское молоко.

Насторожить родителей должны следующие признаки:

  • грудничок активно берет грудь, однако через 3-5 минут отказывается от нее, плачет и поджимает ножки к животу;
  • пенистый и частый стул;
  • маленькая прибавка веса у грудничка;
  • появление красных высыпаний на коже.
  • Необходимо отметить, что лактозная непереносимость может проявляться не только при естественном вскармливании, но и при употреблении искусственных смесей с добавлением сои или коровьего белка.

Для полного избавления грудничка от неприятных симптомов необходимо использовать безлактозное питание, внимательно изучая состав искусственных смесей для кормления грудничков.

Лечение

Лечебные мероприятия при лактозной непереносимости в первую очередь направлены на соблюдение элиминационной диеты.

  • Эта методика предусматривает постепенное удаление из питания молочной продукции. Специально для этого заводится дневник, в который заносятся записи о съеденном продукте и реакции на него после отмены. Постепенное исключение определенных молочных продуктов приводит к улучшению кишечной деятельности, а диетолог анализирует, какой именно продукт способствовал улучшению общего состояния организма;
  • как правило, для взрослых людей не составляет затруднений ограничение лактозных продуктов. Тем более что в небольших количествах пациенты могут употреблять сыр, кефир, йогурты и т.д. Содержащаяся в кисломолочных продуктах лактоза частично разрушается бактериями, нейтрализуя острую симптоматику заболевания;
  • в том случае, когда больной допустил погрешности в диете, употребив сладости с повышенным содержанием лактозы или цельное молоко, необходимо использовать пищевые ферментные добавки (лактазу, лактазар);
  • кроме того, не будет лишним прием энтеросорбентов (полипефана, фильтрум), а так же препаратов симетикона, которые способствуют снижению образования газов в кишечнике.

Для того чтобы снять симптомы лактозной непереносимости, а так же для улучшения состояния в целом, лечащим врачом может назначаться дополнительный прием ферментов:

Взрослым пациентам рекомендуется однократный прием этого препарата до начала употребления молока и других молокосодержащих продуктов. Фермент выпускается в таблетках и капсулах.

Предназначена для грудничков и детей, не достигших семи лет. Капсулы (от 1- до 7) добавляются в еду, в соответствии со степенью развития непереносимости.

Необходимо отметить, что некоторые пациенты преуменьшают значение заболевания, пытаясь лечиться народными средствами. Такое лечение абсолютно неэффективно. Более того, самолечение способно нанести вред здоровью и осложнить симптоматику лактозной непереносимости.

Все назначения должны выполняться только врачом. Особенно важно соблюдение этого условия при лечении грудничков!

При повышенной лактозной чувствительности запрещается употребление в пищу молока, сметаны, сливок, творога и др.

Натуральное молоко возможно заменить соевым, миндальным или рисовым с дополнительным приемом витаминов и микроэлементов. Следует ограничить, а лучше всего и вовсе исключить, все сладости, где присутствует лактоза (сливочные крема, сгущенное молоко, карамель, кондитерское молоко и т.д.).

Разрешается употребление некоторых сыров (пармезана, швейцарского, моцареллы, чеддера). В этих сортах содержится минимальное количество лактозы. Натуральное молоко взаимозаменяемо кисломолочной продукцией (кефиром, ряженкой, йогуртом и т.д.), так как они уже подверглись ферментативному расщеплению.

Некоторые диетологи для взрослых пациентов рекомендуют дробить молокосодержащие продукты на несколько приемов. Например: выпить за один прием не кружку молока, а ее третью часть. Спустя час или два повторить то же действие, при отсутствии острой симптоматики.

В некоторых ситуациях разрешается использовать лактозу в таблетках до начала употребления молочной продукции. В этом случае процесс усваивания проходит гораздо лучше. Самое главное — это не перегружать организм большим количеством молочных продуктов. Всего должно быть в меру, тогда проблема потеряет актуальность.

СТАТЬЯ НАХОДИТСЯ В РУБРИКЕ — аллергены, продукты.

ПОДЕЛИТЕСЬ ОПЫТОМ, ОСТАВЬТЕ СВОЙ КОММЕНТАРИЙ К СТАТЬЕ — “ Возможность появления аллергической реакции на лактозу ”

Как раз около трех лет ребенок и начал плохо переносить молоко и молочные продукты. Долго не могли понять в чем дело, болел животик, сыпь периодическая. Сейчас нам почти 4, молоко пьем, йогурты едим, но только все предварительно обрабатываю лактозой, сейчас беру фермент Лактаза Бакздрав, 1 пакетик фермента на 1 литр молока, через несколько часов в холодильнике оно станет безлактозным, с йогуртами и творогом такая же ситуация, вношу фермент вместе с закваской и получается безлактозная кисломолочка. Очень удобно, недостаток лактазы совершенно не повод лишать ребеночка молока и молочных продуктов.

Всем доброго времени суток! Мне 33 года. У меня 3 года назад обнаружили аллергию на лактозу. Не могла есть абсолютно все молочные продукты, будь-то сыр, молоко, йогурты, вообщем все, где было молоко в любом его состоянии. У меня сразу вздувался живот, газики, на лице выступали прыщи, причем их было очень много. Врач назначил мне лечение, таблетки «Закофальк» и очень строгую диету. Но аллергия не проходила(( Я предложила попробовать пить препарат «лактАзу» (она усваивает лактОзу), но врач сказала нельзя, надо чтоб лактаза сама восстановилась в организме.. И так я мучалась 2 года… Был конечно один плюс. я похудела))) В итоге я устала от такой жесткой диеты. Решила начать кушать молочку. Все симптомы вернулись((( Так я пол года мучилась. И тут решила сама назначить себе «лактАзу»! Принимала 3 раза в день, когда съедала что-то молочное. Результат меня порадовал. Симптомы иногда появлялись, но значительно реже, когда забывала выпить таблетку) Так я пила 4-5 месяцев. Затем я начала снижать дозу до двух таблеток.. Потом перешла на одну утреннюю таблетку. При этом ела много молочного в течении дня. Сейчас я практически совсем отказалась от этих таблеток. Съедаю только когда ну уж очень много ем жирной молочки!)) Так что всем, кто мучается от этой непереносимости лактозы, советую не насиловать свой организм, а помочь ему!)))

У меня ребенок-аллергик, и диетолог посоветовал перейти на детское Nemoloko. Он как один из продуктов, не вызывающих подозрение. Пьется напиток легко, по вкусу пришелся по душе.

Добавить комментарий Отменить ответ

Copyright © 2015-2020 Аллергия. Материалы данного сайта являются интеллектуальной собственностью владельца интернет площадки. Копирование информации с данного ресурса, разрешено только при указании полной активной ссылки на источник. Перед применением материалов сайта, обязательна консультация с врачем.

Тема: Аллергия как причина ВЗК

Опции темы
Отображение
  • Линейный вид
  • Комбинированный вид
  • Древовидный вид

Легко спутать: аллергия или раздраженный кишечник
Печатается по изданию «Kompass», 3_2008. IGHH. Международное общество гомеопатии и гомотоксикологии.

При аллергических реакциях гистамин в качестве медиатора играет важную роль. Он отвечает за большое количество аллергических симптомов. При высоком уровне гистамина в крови могут проявляться аллергические симптомы, хотя и не имеет место реакция на антигены-антитела, как при «настоящей» аллергии. Подобные реакции появляются после употребления продуктов питания с высоким содержанием гистамина или в случае приема пищевых добавок или медикаментов, которые способствуют высвобождению гистамина.

Энзим диаминоксидазы осуществляет разрушение гистамина. Если функционирование этого фермента нарушается, то даже небольшое содержание гистамина может привести к появлению аллергических симптомов. Около 1% населения обнаруживают такую непереносимость гистамина. Кроме того, не только продукты питания и медицинские препараты могут повышать уровень гистамина в крови, но и физические и душевные нагрузки при известных условиях приводят к повышенному выделению гистамина. Симптомы легко можно спутать с раздраженным кишечником.

При особой непереносимости продуктов питания, пищевых добавок и/или медикаментов (табл. 1, 2 и 3) речь идет о гистаминозе. Некоторые медикаменты способствуют выделению гистамина (напр. ASS, NSAR и миорелаксанты), другие ингибируют диаминокидазу (DAO) (табл. 4).

Некоторые медикаменты, высвобождающие гистамин, используются при лечении заболеваний кишечника. Так, например, при спастических болях в животе не редко выписывают метамизол, при тошноте метоклопрамид (капли паспертина) и при диагностированном раздражении желудка в качестве психотропного средства часто используется амитриптилин. Если в таких случаях желудок не раздражен, а имеет место нарушение толерантности к гистамину, то симптомы только усилятся.

Диагностика нарушения толерантности к гистамину

Если при употреблении «подозрительных» продуктов питания (табл. 1) возникают проблемы с пищеварением или усиливаются симптомы за счет употребления указанных пищевых добавок и медикаментов, то нарушение толерантности к гистамину вполне вероятно. Диагностически обследование крови и урины на содержание гистамина (только во время или сразу после появления острых аллергических симптомов!) имеет смысл. Кроме того, необходимо определить DAO в крови. Если уровень DAO в крови низкий, то стоит исследовать кровь (полный анализ крови!) на витамин В6 и цинк. Недостаток этих жизненно важных питательных веществ приводит к нарушению функции фермента DAO и требует обязательного лечения. Также определение магния, меди (цельная кровь!), витамина D (сыворотка, поддерживает прием кальция) являются разумными диагностическими шагами.

Продукты с высоким содержанием гистамина приводят к повреждениям не только из-за самого гистамина, они действуют вдвойне негативно на организм, так как фермент DAO, осуществляющий разрушение гистамина, может также приводить к повреждениям. Алкоголь также оказывает двойное воздействие: с одной стороны он содержит большое количество гистамина (например, старое, хорошо сохраненное кьянти), с другой стороны алкоголь расщепляется до уксусного альдегида, который также нарушает функцию DAO.

Курение также приводит к повреждениям: помимо и без того пагубного влияния на здоровье человека (инфаркт миокарда, рак), курение оказывает прямое влияние на расщепление гистамина и может привести к повреждениям желудочно-кишечного тракта.

Из этого следует: необходимо прекратить злоупотребление никотином (не может быть и речи о разумном «употреблении») и ограничить употребление алкоголя до одного напитка в день (маленькая бутылка пива, бокал красного вина, рюмка ликёра или шнапса) не более.

Если гистаминоз был подтвержден или вероятна непереносимость гистамин содержащих или гистамин высвобождающих продуктов питания или медикаментов, необходимо избегать употребления приведенных в списке веществ.

Полностью исключить употребление никотина, алкоголь – только в маленьких дозах и редких случаях. Дополнительно можно применять питательные вещества, которые поддерживают DAO и таким образом способствуют снижению уровня гистамина. Это витамин С (3 х ¼ ч.л. в день), В6 («Хеверт» таблетки, 1 х день, при положительной реакции после снизить до одного раза в неделю), цинк (напр., Cefazink), магний (150-300 мг в день) и кальций (1000 мг).
http://www.belnico.by/index.php? >

Аллергия и псевдоаллергия: пора не путать эти понятия
В.Е. Казмирчук, Институт иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца МЗ Украины

Аллергия и псевдоаллергия: пора не путать эти понятия

Существенное ухудшение экологической ситуации, наблюдаемое на протяжении последних десятилетий, привело к возрастанию распространенности аллергических заболеваний (АЗ). В связи с этим к указанной проблеме приковано пристальное внимание медицинской общественности. Это, казалось бы, должно было способствовать ее решению, однако на многие вопросы, связанные с аллергией, ответы так и не получены. Более того, до сих пор вокруг этого понятия существует множество спекуляций, обусловленных, по-видимому, недопониманием сущности патологического процесса. Настоящая статья призвана исправить некоторые устоявшиеся ошибки и развеять наиболее распространенные мифы, связанные с аллергией.

Прежде всего, следует напомнить, что аллергология как наука родилась в клинике. Именно клинические аспекты развития аллергологии явились определяющими. Под аллергией понимали состояния с измененной реактивностью организма. Сам термин «аллергия» был введен еще в 1906 г. Накопление новых фактов в учении об аллергии сопровождалось появлением множества терминов, классификаций и обобщений, однако это только усложняло понимание сущности патологии. Еще в середине 30-х гг. ХХ ст. А.А. Богомолец подчеркивал необходимость очищение учения об аллергии от многочисленных ненужных терминов, затрудняющих понимание истинных механизмов изучаемых явлений. Однако эта проблема не решена и сегодня.
В 1923 г. Cooke ввел понятие «атопия» («странная болезнь») для обозначения АЗ у человека, а в 1930 г. предложил первую клиническую классификацию аллергии, в которой различались реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типов. В 1963 г. исследователи Gell и Coombs разделили аллергические реакции гиперчувствительности немедленного типа на атопические, цитотоксические и иммунокомплексные. Однако в дальнейшем стало очевидным, что описанные механизмы по своей природе являются не аллергическими, а вполне естественными реакциями, ежедневно происходящими в человеческом организме и играющими чрезвычайно важную роль в осуществлении противомикробного иммунитета и поддержании антигенного гомеостаза. Только в отдельных случаях по указанным механизмам реализуются патологические реакции, сопровождающиеся самоповреждением.
Прежде чем перейти к рассмотрению аллергии, необходимо кратко остановиться на некоторых аспектах иммунитета слизистых оболочек, так как именно иммунные нарушения зачастую лежат в основе указанной патологии. На слизистых оболочках здорового человека функционирует несколько защитных барьеров, предотвращающих проникновение разнообразных антигенов (Ag) во внутреннюю среду организма. Так, например, в полости кишечника имеются пищеварительные ферменты и другие энзимы (в частности лизоцим), осуществляющие расщепление поступающих извне макромолекул, вследствие чего последние утрачивают антигенные свойства и не могут быть провокаторами аллергических реакций. Если же этот барьер преодолен, в дело вступают секреторные иммуноглобулины класса А (sIgA), располагающиеся на поверхности эпителия слизистых оболочек. Эти антитела (At) нейтрализуют разнообразные Ag, которые по каким-либо причинам избежали энзимного расщепления в просвете кишечника. В дальнейшем образовавшиеся иммунные комплексы удаляются из организма благодаря слущиванию эпителия слизистых оболочек и перистальтическим движениям кишечника. В самой слизистой оболочке находится третий барьер, образованный дендритными клетками, которые, переплетаясь своими длинными отростками, формируют своеобразную сетку, улавливающую Ag, которые не были нейтрализованы sIgA на поверхности слизистой оболочки. Дендритные клетки захватывают Ag, проникшие вглубь стенки, и переваривают их, расщепляя на множество мелких неопасных фрагментов, выделяя при этом один или несколько так называемых иммуногенных пептидов, которых впоследствии могут представлять (рекомендовать) Т-хелперам для начала иммунной реакции. В подслизистом слое, т. е. на самой границе с внутренней средой организма, находится последний – четвертый защитный барьер, состоящий из иммуноглобулинов класса Е (IgE) и тучных клеток. Указанные At распознают проникшие Ag и обеспечивают дегрануляцию тучных клеток, что приводит к развитию выраженной экссудации и извержению Ag в полость кишки. Следует помнить, что реакции с участием IgE являются экстренными и в норме происходят только при неотложных ситуациях, когда чрезвычайно высок риск контаминации внутренней среды организма. У больных аллергией такие реакции становятся скорее закономерностью, чем исключением из правил, поскольку у них не происходит нейтрализации Ag на первых этапах защиты, т. е. имеет место снижение активности пищеварительных ферментов и/или нарушение иммунитета слизистых оболочек.

Механизмы истинной аллергии
Необходимо подчеркнуть, что сегодня под аллергией понимают исключительно патологические реакции, протекающие по механизму атопии, а иммунопатологические реакции цитотоксического, иммунокомплексного и клеточного типов относят к аутоиммунной патологии. В атопических реакциях различают три фазы:
• иммунологическую;
• патохимическую;
• патофизиологическую.
При этом для правильной интерпретации понятия «аллергия» важно понимание сущности именно иммунологической фазы патологического процесса, при которой происходит распознавание и захват Ag факторами врожденного иммунитета (дендритными клетками, макрофагами), его расщепление и выделение так называемого иммуногенного пептида, представляющего собой своеобразную квинтэссенцию Ag. От качества обработки Ag клетками врожденного иммунитета зависит конечный результат – характер иммунного реагирования. При этом в норме на неопасные Ag (пыльца растений, тополиный пух, пищевые продукты и др.) иммунной реакции не развивается. Если же относительно инертный Ag распознан, обработан неправильно и впоследствии презентирован Т-хелперам так же, как и компоненты болезнетворных микробов, на него может развиться бурная, но «бесполезная» иммунная реакция с массивным самоповреждением. Кроме того, для обеспечения корректного распознавания Ag огромное значение имеют sIgA, которые должны обеспечивать нейтрализацию разнообразных чужеродных субстанций до момента их проникновения в глубокие слои слизистой оболочки, где выполняют защитную роль иммуноглобулины класса Е. Механизм дегрануляции тучных клеток, опосредованный IgE, является вполне физиологическим и чрезвычайно полезным для организма. Вовлечение IgE в защитную реакцию происходит при преодолении Ag первичных барьеров, сформированных sIgA и дендритными клетками, что сопряжено с высоким риском проникновения чужеродных субстанций во внутреннюю среду организма. Такая ситуация может сложиться как в условиях иммунодефицита – недостаточности sIgA или снижения фагоцитарной активности антигенпрезентирующих клеток, так и при чрезвычайно высокой дозе Ag (например при острой риновирусной инфекции), когда вполне нормальное количество факторов иммунитета не в силах справиться с резко возрастающей антигенной нагрузкой. Вполне очевидно, что в условиях высокого риска загрязнения внутренней среды необходимы быстрые и решительные действия. Поэтому специфические IgE, распознав Ag, обеспечивают дегрануляцию тучных клеток, что приводит к развитию интенсивной экссудативной реакции, которая буквально извергает патоген из организма (см. рисунок).

У людей с хорошо скоординированной IgE-зависимой реакцией дегрануляции тучных клеток отмечается низкий риск развития длительных гельминтных инвазий, так как паразиты каждый раз извергаются из кишечника вместе с экссудативной жидкостью. Наоборот, применение антигистаминных препаратов (АГП) способствует приживлению гельминтов, так как блокирует защитные реакции.

Таким образом, следует помнить, что аллергия – это, прежде всего, высокоспецифический процесс, поэтому для больных истинной аллергией характерна сенсибилизация преимущественно только к какому-то одному Ag. Если же пациент отмечает непереносимость многих пищевых продуктов, то, скорее всего, речь идет о так называемой псевдоаллергии, которой свойственны аналогичные клинические проявления. Однако псевдоаллергические реакции протекают без иммунологической фазы и поэтому, по сути, являются неспецифическими. Несмотря на устоявшееся мнение, аллергия достаточно редко встречается в клинической практике. В основном клиницист имеет дело с разнообразными проявлениями псевдоаллергических реакций, являющихся клиническими аналогами аллергии, но требующих совсем другого подхода к лечению и профилактике (табл. 1).

Механизмы псевдоаллергии
Сегодня различают три типа псевдоаллергических реакций:
1. Реакции, связанные с нарушением обмена гистамина.
2. Реакции, обусловленные неадекватной активацией комплемента.
3. Реакции, вызванные нарушением метаболизма жирных кислот, в первую очередь арахидоновой кислоты и продуктов ее обмена.
Нарушение обмена гистамина
Чаще всего в клинической практике наблюдаются псевдоаллергические реакции, связанные с тем или иным нарушением обмена гистамина. В этой группе псевдоаллергий выделяют следующие варианты:
• повышенная гистаминолиберация (высвобождение гистамина);
• сниженная гистаминопексия (связывание гистамина);
• дисбактериоз;
• употребление продуктов, содержащих гистамин.
При каждом из этих вариантов псевдоаллергических реакций требуется дифференцированный подход к лечению.
Повышенная гистаминолиберация зачастую свойственна детям первых лет жизни. У взрослых она является патологическим процессом и обусловлена нарушением пищеварения и/или снижением иммунитета слизистых оболочек, что создает условия для контакта необработанных Ag (гистаминолибераторов) с тучными клетками подслизистого слоя. Если пищеварительные ферменты не в силах расщепить пищевые Ag в полости кишечника, в дело вступают факторы иммунитета (макрофаги, дендритные клетки), осуществляющие фагоцитоз пищевых частиц и их последующее внутриклеточное переваривание. Так происходит координированная деятельность иммунной и пищеварительной систем. Результатом этого процесса является выработка специфических IgG, которые связывают поступившие пищевые Ag, блокируют их проникновение вглубь кишечной стенки к тучным клеткам, обеспечивая последующий облегченный фагоцитоз благодаря эффекту опсонизации.
Таким образом, активация иммунных реакций в условиях тех или иных энзимопатий является профилактикой развития гистаминолибераторной псевдоаллергии. Сегодня существуют разного рода спекуляции относительно причинной роли специфических IgG в развитии аллергии, хотя эти иммунные факторы выполняют противоположную функцию.

Иммунизация к Ag пищи, сопровождающаяся продукцией иммуноглобулинов класса G, является в основном следствием недостаточности пищеварительных ферментов и направлена на улучшение качества расщепления макромолекул пищевых продуктов.

При лечении больных с данным типом псевдоаллергических реакций целесообразно назначение стабилизаторов мембран тучных клеток (Na кромогликат и др.), которые блокируют реакцию дегрануляции. Эти препараты особенно эффективны в случаях дефектов тучных клеток, сопровождающихся «недержанием гранул», т. е. патологически повышенной дегранулирующей активностью. У таких больных развитие патохимической стадии псевдоаллергической реакции возможно при воздействии механических стимулов, например, при растяжении кишечной стенки поступившей пищей. Как правило, в указанном случае пациент жалуется на непереносимость практически всех продуктов питания. Назначение дробного питания и сбалансированная медикаментозная коррекция способны существенно улучшить состояние пациента и расширить его пищевой рацион.
Целесообразно назначение ферментных препаратов, улучшающих энзимную нейтрализацию поступающих гистаминолибераторов, а также сорбентов, поскольку состояние интоксикации приводит как к снижению выработки пищеварительных ферментов, так и к повышенной дегранулирующей активности тучных клеток. Кроме того, интоксикация сопровождается угнетением иммунитета, что также способствует реализации псевдоаллергии.
При дефектах иммунитета слизистых оболочек показаны иммунотропные препараты, усиливающие активность антигенпрезентирующих клеток, продукцию sIgA и IgG. В таких случаях необходима консультация клинического иммунолога.
АГП недостаточно эффективны, поскольку гистамин является лишь одним из многих биологически активных веществ, выделяющихся из гранул тучных клеток. Более того, блокада эффектов гистамина может только усиливать действие других биологически активных веществ, накопление которых зачастую еще более опасно для пациента.

Хорошо известно, что АГП противопоказаны при бронхиальной астме, так как способствуют усиленной продукции лейкотриенов, вызывающих чрезвычайно сильный и длительный бронхоспазм. Не следует забывать, что АГП угнетают иммунитет, а это способствует накоплению гистаминолибераторов в коже и слизистых оболочках.

Блокада Н1-рецепторов под действием препаратов этой группы приводит к усилению эффектов гистамина, опосредованных Н2-, Н3- и Н4-рецепторами, даже при применении селективного блокатора, поскольку избирательность действия лекарственного средства никогда не бывает полной. Это вызывает развитие целого ряда побочных реакций: гиперсекрецию желудочного сока (Н2-рецепторы), нарушение сердечной деятельности и угнетение активности нейронов ряда центров головного мозга (Н3-рецепторы), нарушение кроветворения и функции циркулирующих клеток крови (Н4-рецепторы). Так, в США, где практикуют длительное использование высоких доз АГП, уже сообщалось об увеличении риска внезапной остановки сердца у пациентов с проявлениями атопии, принимающих селективные блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов. Ограниченную эффективность при гистаминолибераторном варианте псевдоаллергии имеет и элиминационная диета. Как показывает практика, устранение из рациона одних гистаминолибераторов приводит со временем к «появлению» новых, что значительно сужает пищевой рацион пациента. Выраженные пищевые ограничения, к которым зачастую вынужден прибегать больной, порой оказывают намного больший вред его здоровью, нежели сама псевдоаллергия.
Сниженная гистаминопексия обусловлена недостаточной активностью белка гистаминопексина, связывающего свободный гистамин в сыворотке крови. Такие псевдоаллергические реакции развиваются, как правило, в условиях интоксикации организма, сопровождающейся снижением гистаминсвязывающей активности указанного белка, который вовлекается в процессы нейтрализации токсических продуктов. Улучшить состояние можно за счет проведения дезинтоксикационных мер (энтеросорбция, парентеральная детоксикация). В случае массивной псевдоаллергической реакции целесообразно внутривенное введение глюконата кальция на протяжении 3 сут, поскольку Са2+ усиливает функциональную активность гистаминопексина. Дальнейшее применение препаратов кальция противопоказано, так как такая терапия способствует усилению реакции дегрануляции тучных клеток. Необходимо устранить полипрагмазию, что также может дать выраженный положительный эффект.
В случае дисбактериоза показано использование про- и эубиотических препаратов, способствующих нормализации состава микрофлоры кишечника. Отдельно следует остановиться на препаратах лактулозы, поскольку их применение не только оказывает пробиотический эффект, но и способствует дезинтоксикации организма, а также обеспечивает легкий желчегонный эффект, что весьма полезно в условиях псевдоаллергии.
При четвертом варианте псевдоаллергических реакций, развивающихся при употреблении продуктов, содержащих гистамин (ферментированные сыры, сырокопченые колбасы, клубника, томаты, квашеная капуста, шоколад, бобовые и др.), наиболее эффективна элиминационная диета. В острый период таким больным целесообразно также назначать АГП коротким курсом.
Неадекватная активация комплемента
Механизм псевдоаллергии, связанный с неадекватной активацией комплемента, является следствием иммунодефицитного заболевания – так называемого наследственного ангионевротического отека (НАО). У таких больных имеется дефицит С1-ингибитора, что приводит к чрезвычайно сильной активации каскада комплемента с высвобождением большого количества эндогенных гистаминолибераторов (например С3а- и С5а-фрагментов), а также кининовых молекул. Дифференциальная диагностика НАО и атопического варианта болезни приведена в табл. 2.
Проведение такой дифференциальной диагностики крайне важно, так как эти болезни требуют различных подходов к лечению и профилактике. Если в случае острого атопического ангионевротического отека следует вводить адреналин и глюкокортикоиды (ГК), то при дефиците С1-ингибитора эффективным окажется внутривенное введение ε-аминокапроновой кислоты, угнетающей чрезмерно активированную систему комплемента. В тяжелых случаях можно использовать вливание свежезамороженной плазмы, поскольку в препарате содержится нормальный уровень С1-ингибитора из крови доноров. Для профилактики НАО в случае его частых рецидивов следует назначать гормональные препараты данол и даназол.

Нарушение обмена арахидоновой кислоты
При использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) возможно развитие псевдоаллергических реакций 3 типа вследствие нарушения обмена арахидоновой кислоты. Блокада фермента простагландинсинтетазы под действием препаратов приводит к усиленному образованию лейкотриенов, вызывающих бронхоспазм, напоминающий клинику атопической бронхиальной астмы. После отмены НПВП пациенты полностью излечились от этого варианта псевдоаллергии.

Напоследок следует отметить самое важное. Прежде чем лечить пациента с клиникой атопии, необходимо исключить хронические инфекции и инвазии организма, которые могут способствовать манифестации псевдоаллергии. Инфекции, простейшие (особенно лямблии) и гельминты вызывают в организме ряд изменений, создающих благоприятный фон для развития псевдоаллергии по всем известным механизмам.

В условиях инфекционного процесса происходит ряд изменений, предрасполагающих к манифестации псевдоаллергии:
• повышение проницаемости слизистых оболочек, что облегчает доступ гистаминолибераторам к тучным клеткам;
• снижение иммунитета против инертных Ag, поскольку иммунные факторы расходуются на борьбу с паразитами;
• длительное поддержание высоких концентраций некоторых цитокинов, повышающих активность дегрануляции тучных клеток;
• повышение уровня свободного гистамина, что связано с его участием в развитии любых воспалительных реакций, неизбежно сопровождающих инфекцию или инвазию;
• снижение гистаминопексии вследствие усиленного вовлечения гистаминопексина в процессы естественной детоксикации организма;
• развитие дисбактериоза вследствие конкурентных взаимоотношений возбудителей с нормальной микрофлорой, что усиливается нерациональной антибиотикотерапией;
• истощение запасов С1-ингибитора, поскольку инфекционный процесс практически всегда сопровождается активацией системы комплемента;
• нарушение обмена жирных кислот, что связано с усиленной продукцией лейкотриенов при воспалительной реакции и неконтролируемым приемом больными противовоспалительных препаратов с целью устранения гипертермии и симптомов интоксикации.
В таких случаях больший клинический эффект дадут рационально подобранные антигельминтные, антипротозойные, противогрибковые или антибактериальные препараты, чем рутинное использование ГК, создающих лишь эффект мнимого благополучия. Не следует забывать, что наличие хронических полиинфекций в организме больных атопией зачастую является «маской» иммунодефицитного заболевания, поэтому во многих случаях необходима консультация клинического иммунолога и проведение иммунологического обследования.

Выводы
1. Согласно современным представлениям термины «аллергия» и «атопия» являются синонимами.
2. В основе аллергии зачастую лежит дефект иммунитета на уровне факторов врожденной резистентности слизистых оболочек и кожи (нарушение деятельности дендритных клеток, недостаточность sIgA и др.).
3. Часто встречаемая на практике псевдоатопия является клиническим аналогом более редкого заболевания – истинной атопии, но протекает без иммунологической фазы, в связи с чем требует принципиально иного подхода к лечению и профилактике.
4. IgG не принимают участия в развитии аллергических реакций. Напротив, выработка специфических IgG к пищевым продуктам направлена на улучшение качества их расщепления и может свидетельствовать о нарушении процессов пищеварения у пациента.
5. АГП не являются панацеей при аллергической и псевдоаллергической патологии. В большинстве случаев их рутинное назначение недостаточно эффективно, а у некоторых больных даже небезопасно в связи с резким угнетением иммунитета и блокадой полезных Н2-, Н3- и Н4-рецепторов гистамина, что наблюдается даже при использовании селективных препаратов последних поколений.
6. У пациента с клиникой атопии следует в первую очередь исключить хронические инфекции и инвазии. В случае наличия полиинфекций с длительным анамнезом и частыми рецидивами следует помнить о возможности иммунодефицитного заболевания, что требует назначения консультации клинического иммунолога.

Пищевая аллергия и пищевая непереносимость, терминология, классификация, проблемы диагностики и терапии

ФАРМАРУС ПРИНТ
Москва 2005

Настоящее пособие рассчитано на аллергологов-иммунологов, педиатров, терапевтов и врачей других специальностей.

Трудно найти человека, который в течение своей жизни не имел бы тех или иных проявлений непереносимости пищевых продуктов. Как правило, впервые реакции, связанные с приемом пищевых продуктов отмечаются в детстве. У детей раннего возраста такие состояния часто называют «экссудативным диатезом», еще раньше их называли «золотухой», а позднее «аллергией».

Проблемы пищевой аллергии и пищевой непереносимости в последние десятилетия переросли в глобальную медико-социальную проблему. В настоящее время до 30% населения планеты страдают аллергическими болезнями, среди которых значительную часть занимает пищевая аллергия. В клинической аллергологии приходится сталкиваться с серьезными проблемами ранней диагностики и терапии пищевой аллергии, поскольку на ранних стадиях развития болезни ее клинические проявления оказываются неспецифическими. Сложность проблемы заключается и в том, что непереносимость пищевых продуктов может быть обусловлена различными механизмами. Так, пищевая аллергия может являться результатом сенсибилизации к пищевым аллергенам, пищевым добавкам, примесям к пищевым продуктам и т. п., приводящей к развитию аллергического воспаления, являющегося качественно новой формой реагирования, возникшей на поздних ступенях эволюционного развития человека. Кроме того, формирование реакций непереносимости пищевых продуктов может быть обусловлено наличием сопутствующих патологий, приводящих к нарушению процессов переваривания и всасывания пищевого субстрата.

Не менее серьезную проблему представляет широкое внедрение в питание человека качественно новых продуктов, генетически модифицированных или измененных, о характере влияния которых на желудочно-кишечный тракт, гепатобилиарную и иммунную систему нет убедительных данных. Более того, изучение побочных реакций на пищевые продукты можно рассматривать как одну из важнейших проблем национальной биобезопасности.

Кроме того, наличие перекрестно реагирующих свойств между пищевыми и другими группами аллергенов, создает условия для расширения спектра причино-значимых аллергенов, формирования полисенсибилизации, развития более тяжелых форм аллергопатологии и неблагоприятного прогноза.

В клинической практике, как правило, диагноз «пищевая аллергия» ставят на основании наличия причинной связи между приемом пищи и развитием клинических симптомов ее непереносимости, что является причиной разногласий в трактовке самого понятия пищевой аллергии и неправильной постановки диагноза.

Следует отметить, что пищевая аллергия представляет лишь некоторую часть среди множества реакций, составляющих определение: «повышенная чувствительность к пище». «Повышенная чувствительность к пище» — включает реакции непереносимости пищевых продуктов, разные по механизму развития, клиническим симптомам и прогнозу. Чаще всего это пищевая непереносимость, пищевая аллергия и отвращение к пище.

Реакции гиперчувствительности к пище известны с давних времен. Гиппократ впервые описал тяжелые реакции на коровье молоко в виде желудочно-кишечных и кожных проявлений. Гален сообщил об аллергически-подобных реакциях у детей после употребления козьего молока. В XVII и XVIII столетиях было представлено много наблюдений тяжелых побочных реакций на пищу: приступы удушья после употребления рыбы, кожные проявления после употребления яиц или ракообразных (устрицы, крабы).

Уже в 1656 г Пьер Борел (во Франции) впервые использовал кожные тесты с яичным белком.

В 1902 г Рише и его коллеги впервые описали пищевую анафилаксию, а в 1905 г Шлосман, а несколько лет спустя Финкельштейн, сообщили о случаях анафилактического шока после употребления молока. Позже была впервые предложена пероральная специфическая иммунотерапия.

В 1919 г Шарль Рише и его сотрудники опубликовали монографию под названием «Пищевая анафилаксия», в которой обобщили все работы за этот период.

Существенный вклад в понимание проблемы пищевой аллергии, в начале тридцатых годов XX в, внес Роу в США, обозначив ее как важнейшую медицинскую проблему.

Эпидемиология

До настоящего времени нет точных эпидемиологических данных о распространенности пищевой аллергии. Это связано со многими факторами: отсутствием единых диагностических критериев, длительным отсутствием единой классификации и связанной с этим гипо- и гипердиагностикой, наличием большого количества потенциальных аллергенов пищи, частым наличием в пище «скрытого пищевого» аллергена, появлением в последние годы генетически модифицированной пищи и отсутствием сведений о ее влиянии на течение и возникновение пищевой аллергии.

Однако совершенно очевидно, что пищевая аллергия обычно возникает у детей до 15 лет.

Частота встречаемости пищевой аллергии выражается в соотношении 3 ребенка на 1 взрослого. Известно, что в детском возрасте пищевая аллергия выявляется у девочек приблизительно в 7 раз чаще, чем у мальчиков.

Аллергия к продуктам животного происхождения чаще возникает у детей до 6 лет, а аллергия к продуктам растительного происхождения чаще всего возникает в возрасте старше 6 лет и у взрослых.

По данным отечественных и зарубежных исследователей, распространенность пищевой аллергии колеблется в широких пределах от 0,01 до 50%. В частности, считают, что пищевая аллергия встречается в среднем у 10% детей и 2% взрослых. У 30-40% детей и 20% взрослых, страдающих атопическим дерматитом, обострения заболевания имеют связь с пищевой аллергией. Среди больных бронхиальной астмой (без подразделения ее на отдельные формы) в 8% случаев приступы удушья были обусловлены пищевой аллергией, а в группе больных атопией связь обострения заболевания с пищевыми аллергенами достигает 17%. Среди больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы распространенность аллергии к продуктам питания выше, чем среди лиц, не страдающих этой патологией, и колеблется от 5 до 50%. (А.М. Ногаллер, 1983).

По данным научно-консультативного отделения ГНЦ «Института иммунологии ФМБА России», на непереносимость пищевых продуктов указывают 65% больных, страдающих аллергическими заболеваниями. Из них истинные аллергические реакции на пищевые аллергены выявляются приблизительно у 35%, а псевдоаллергические — у 65%. По данным обращаемости в это отделение, истинная пищевая аллергия как основное аллергическое заболевание составила в структуре всей аллергопатологии за последние 5 лет около 5,5%, реакции на примеси, находящиеся в составе пищевых продуктов — 0,9%. Аллергические реакции на пищевые продукты отмечались у 48% больных атопическим дерматитом, 45% больных поллинозом, 15% у больных бронхиальной астмой и у 15% больных аллергическим ринитом.

Этиология. Практически любой пищевой продукт может стать аллер-геном и причиной развития пищевой аллергии. Однако одни продукты питания обладают выраженными аллергизирующими свойствами, а другие имеют слабую сенсибилизирующую активность. Более выраженными сенсибилизирующими свойствами обладают продукты белкового происхождения, содержащие животные и растительные белки, хотя прямая зависимость между содержанием белка и аллергенностью продуктов отсутствует. К наиболее распространенным пищевым аллергенам относят молоко, рыбу и рыбные продукты, яйца, мясо различных животных и птиц, пищевые злаки, бобовые, орехи, овощи и фрукты и другие.

Рыба и морепродукты. Рыба и морепродукты относятся к наиболее распространенным пищевым аллергенам. В рыбе наиболее аллергенными являются саркоплазматические протеины — парвальбумины. Наиболее выраженными аллергизирующими свойствами обладает М-протеин трески, который обладает термостабильностью, при кипячении он переходит в паровой дистиллят и сохраняется в запахах и парах. Считают, что морская рыба более аллергенна, чем речная.

К морепродуктам, обладающим выраженными аллергизирующими свойствами относятся ракообразные (креветки, крабы, раки, лобстеры), моллюски (мидии, устрицы, губки, омар, кальмар, осьминог) и др.

Из креветок выделен мышечный аллерген — тропомиазин (он обнаружен также у других ракообразных и моллюсков). Тропомиазин сохраняется в воде, где варились креветки. Тропомиазин моллюсков изучен недостаточно, но известно, что все тропомиазины устойчивы к обработке и действию пищеварительного сока.

Молоко. К основным белкам молока, обладающих сенсибилизирующей активностью и имеющих важное практическое значение относятся: a-лактальбумин, который составляет 4% белковых антигенов коровьего молока.

a-лактальбумин термолабилен, при кипячении переходит в пенки, видоспецифичен, имеет перекрестно-связывающие детерминанты с белком яйца (овальбумином).

b-лактоглобулин, составляет до 10% белков коровьего молока. Он обладает наибольшей аллергенной активностью, видоспецифичен, термостабилен, у человека практически отсутствует.

Казеин среди белков коровьего молока составляет до 80%, видонеспецифичен белок, термостабилен, устойчив в кислой среде желудочного сока, при закислении выпадает в осадок, особенно много казеина в твороге, в сырах.

Бычий сывороточный альбумин содержится в молоке в следовых количествах, термостабилен, перекрестно реагирует с говядиной и телятиной.

Аллергенными свойствами обладает и молоко других млекопитающих. Выраженными аллергенными свойствами обладает и козье молоко.

Белок куриных яиц, как и белки рыбы, относятся к наиболее частым этиологически значимым пищевым аллергенам. Среди белков яйца наиболее выраженными аллергенными свойствами обладают овальбумин, овамукоид, кональбумин. Овальбумин составляет 64% белков яйца, он термолабилен. У животных (у крыс) вызывает анафилактоидную реакцию за счет способности неспецифической гистаминолиберации из тучных клеток. Овамукоид содержится в яйце до 9%, обладает термостабильностью, ингибирует трипсин и поэтому длительно сохраняется в кишечнике. Овамукоид нередко является причиной развития псевдоаллергических реакций на яйцо за счет способности вызывать неспецифическую гистаминолиберацию.

Кональбумина в яйце содержится 14%, этот белок перекрестно реагирует с перьями и пометом птиц. В яйце также содержится лизоцим (34%) и овоглобулин (9%).

Основным аллергеном желтка является а-ливетин, обладающий выраженной перекрестной реактивностью с перьями и пометом птиц.

Мясо животных. Аллергия к мясу животных встречается редко, большинство аллергенных белков мяса животных полностью теряют сенсибилизирующую активность после термической и кулинарной обработки. Аллергические реакции могут наблюдаться как к одному виду мяса (говядина, свинина, баранина), так и к мясу животных разных видов.

В мясе животных имеется два основных аллергена: сывороточный альбумин и гаммаглобулин.

Пищевые злаки: пшеница, рожь, ячмень, кукуруза, рис, просо (пшено), тростник, бамбук. Главные аллергены пищевых злаков — альбумин и глобулин.

Семейство гречишных: гречиха, ревень, щавель. Гречиха относится к «псевдозлакам».

В Европе гречиха используется как альтернативная пища у больных, страдающих аллергией к пищевым злакам. Однако в Японии гречиху относят к наиболее распространенным пищевым аллергенам,что связано с употреблением в пищу большого количества гречишной лапши.

Пасленовые: томат, картофель, баклажан, сладкий перец. Томат богат гистамином.

Зонтичные: сельдерей, морковь, петрушка, укроп, фенхель, кориандр, тмин, анис.

Сельдерей содержит термостабильный аллерген и при термической обработке не теряет своих сенсибилизирующих свойств.

Розоцветные: яблоки, персики, абрикосы, сливы, вишня, малина. Моноаллергия к розоцветным встречается редко. Аллергия к розоцветным чаще встречается у больных поллинозом, сенсибилизированных к пыльце деревьев.

Орехи: фундук, бразильский орех, кешью, пекан, фисташки, миндаль, кокос, кедровый орех, грецкий орех. Орехи относятся к пищевым аллергенам, обладающим выраженной сенсибилизирующей активностью и наличием перекрестных реакций с другими группами аллергенов.

Кунжут, мак, семена («семечки») подсолнечника также могут быть причиной развития тяжелых аллергических реакций .

Бобовые: соя, арахис, горох, чечевица, бобы, люпин. Ранее считалось, что аллергия к бобовым, особенно к сое, встречается относительно редко, однако в последние годы отмечается значительный рост пищевой аллергии к этому продукту, обусловленный значительным увеличением употребления сои с пищей у детей и взрослых.

Арахис обладает среди бобовых наиболее сильными аллергенными свойствами, вызывает тяжелые аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока. Арахис широко применяется в пищевой промышленности и относится к так называемым «скрытым аллергенам».

По данным эпидемиологических исследований, имеется тенденция к увеличению числа аллергических реакций на арахис. При варке и жарке аллергенные свойства арахиса усиливаются.

Соя широко применяется в пищевой промышленности и является часто используемым продуктом питания среди населения, особенно у вегетарианцев.

Перекрестные свойства между пищевыми и другими группами аллергенов

Одной из серьезных проблем пищевой аллергии является наличие перекрестных аллергенных свойств как между пищевыми, так и другими неинфекционными и инфекционными аллергенами.

Известно, что основными источниками растительных пищевых аллергенов, имеющих важное значение в формировании пищевой аллергии являются: PR (pathogen-response proteins) белки или «белки защиты», актин-связывающие (структуральные) белки или профилины, тиоловые протеазы и проламины (резервные белки семян и белки хранения/запаса). PR белки имеют довольно низкую молекулярную массу, стабильны при низких значениях рН, устойчивы к действию протеаз, обладают структурной общностью. Из 14 групп PR белков 8 содержат аллергены, имеющие перекрестные реакции с различными пищевыми продуктами и имеющие важное практическое значение. Так, PR2 белки (β-1,3,-глюконазы), выделенные из бразильской гевеи (Hev b 2), имеют перекрестную реактивность со многими овощами и фруктами и являются причиной развития фруктово-латексного синдрома.

PR3 белки (эндохитиназы) гидролизуют хитин и обладают перекрестными свойствами с латексом, фруктами, овощами. PR4 белки (хитиназы), имеют аминокислотные последовательности гомологичные белкам сои, картофеля, томатов.

PR5 белки (тауматин-подобные белки), первым из них выделен главный аллерген яблок, вишни, пыльцы горного кедра. Аминокислотная последовательность этого аллергена гомологична тауматину пшеницы, сладкого перца, томатов. PR8 белки (латексный минорный аллерген гевамин) идентичен лизоцим/хитиназе огурца. PR9 белки (лигнин-образующие пероксидазы) выделены из пшеничной муки, их рассматривают как причину «астмы булочников». PR10 белки — большая группа внутриклеточных белков из растений разных семейств (косточковые, пасленовые и др.). Структурная гомология наблюдается с аллергенами пыльцы березы, ольхи, орешника, каштана, граба, дуба и пищевых продуктов (каштана, фундука, желудя и др.). PR14 белки обеспечивают межмембранный перенос фосфолипидов из липосом к митохондриям. PR14 белки обладают выраженной перекрестной реактивностью. Первые PR14 белки были выделены из пыльцы крапивы, к ним принадлежат такие аллергены: персиков, абрикосов, слив, вишни, яблок, винограда, лесного ореха, каштана.

Актин-связывающие (структуральные) белки или профилины

Актин-связывающие (структуральные) белки регулируют сеть актиновых волокон, образующих цитоскелет растений. Эти белки впервые обнаружены в пыльце березы и названы профилинами. Они обладают выраженными перекрестно реагирующими свойствами со многими группами аллергенов и часто являются причиной анафилактических реакций, особенно у детей, на сою и арахис. С профименами связывают развитие аллергических реакций на морковь, картофель, сельдерей, тыквенные семена, лесной орех, томаты и др. у больных поллинозом.

Тиоловые протеазы содержат папаин из папайи, фицин из винной ягоды, бромелайн из ананаса, актинидин из киви, соевый белок из сои.

Проламины — резервные белки семян и белки хранения/запаса. Многие резервные белки семян относятся к PR14 белкам.

Наличие перекрестных реакций между белками, содержащимися в различных пищевых продуктах, имеет особенно важное значение для больных с ИПА, поскольку у этих пациентов возможно развитие перекрестных аллергических реакций на другие группы аллергенов, например пыльцевые (табл. 1). Пищевые злаки вызывают перекрестные реакции с пыльцой злаковых трав. Банан имеет перекрестные свойства с авакадо, дыней и пыльцой полыни. Соя имеет перекрестную реактивность с казеином молока, (около 15% детей с аллергией к коровьему молоку имеют перекрестную сенсибилизацию к сое). Арахис обладает перекрестной реактивностью с соей и картофелем. После обжаривания и варки аллергенные свойства арахиса усиливаются. Арахис, фундук, грецкий орех не рекомендуют больным с аллергией к сложноцветным.

Таблица 1. Перекрестные реакции между пищевыми и пыльцевыми аллергенами

&nbsp Пыльца березы Пыльца сложноцветных (полынь, амброзия, одуванчик)
Пищевые продукты яблоки; морковь; картофель; груша; сельдерей; томаты; слива; петрушка; баклажан; вишня; укроп; перец; персик; абрикос дыня; морковь; картофель; тыква; сельдерей; томаты; арбуз; петрушка; баклажан; кабачок; укроп; перец; банан

Перекрестные реакции также могут развиваться между пищевыми, бытовыми и эпидермальными аллергенами (табл. 2).

Таблица 2. Перекрестные реакции между пищевыми, бытовыми и эпидермальными аллергенами

Пищевые продукты (аллергены) Аллергены, дающие перекрестные реакции
Креветки
Крабы
Лобстеры
Лангусты
Устрицы съедобные
Улитки
Тараканы
Дафнии
Dermatophagoides pteronissinus
D. farinae
Свинина Говядина Эпителий кошки
Конина Мясо кролика

Свинина имеет перекрестные аллергенные свойства с шерстью кошки и сывороточным альбумином кошки, которые приводят к развитию у пациентов так называемого рork-сat синдрома.

Перекрестную реактивность имеют аллергены ракообразных и моллюсков. Между аллергенами рыб разных видов также имеется перекрестная реактивность.

Возможны перекрестные реакции между белками козьего и коровьего молока. Кобылье молоко также имеет перекрестную реактивность с различными видами молока — коровьим, козьим, овечьим. Сенсибилизация к белкам кобыльего молока может появиться у больных с сенсибилизацией к конскому волосу (перхоти лошади). Овамукоид обладает перекрестно реагирующими свойствами с сывороткой говядины, лошади, мыши, крысы, кролика, кошки, собаки.

При аллергии к белкам яйца может наблюдаться повышенная чувствительность к мясу различных видов птиц, а также к перу и помету птиц, так называемый вirdеgg синдром.

Существует умеренно выраженная перекрестная реактивность между мясом курицы, гуся, голубя, индюшки, перепела и сывороткой крови говядины, лошади, мыши, крысы, собаки, кошки, кролика.

Известно, что при наличии истинной пищевой аллергии к кофе и какао нередко развиваются перекрестные аллергические реакции при употреблении других бобовых (фасоль, горох, чечевица и др.).

Киви имеет перекрестные реакции с разными пищевыми и пыльцевыми аллергенами (рис. 1).

Рис. 1. Наиболее частые перекрестные реакции киви

В практической медицине имеет значение возможность развития перекрестных аллергических реакций на сывороточные препараты, полученные из животных, на мясо которых имеется аллергия, например, развитие реакции на введение противодифтерийной сыворотки при аллергии к конине, или на ферментные препараты, полученные из поджелудочной железы и слизистых оболочек кишечника крупного рогатого скота, свиней и т.д.

Классификация

Общепринятая унифицированная классификация пищевой аллергии отсутствует. В классификации побочных реакций на пищу, принятую за рубежом, к пищевой аллергии относят совершенно различные по механизмам развития реакции непереносимости пищевых продуктов: истинная пищевая аллергия; пищевая псевдоаллергия, или ложная пищевая аллергия; пищевая непереносимость; токсические пищевые реакции; анафилактический шок.

Очевидно, что такой подход к терминологии пищевой аллергии создает ряд проблем при определении тактики ведения больных с непереносимостью пищевых продуктов, столь различных по патогенезу.

На конгрессе Европейской академии аллергии и клинической иммунологии (Стокгольм, июнь 1994) была предложена рабочая классификация побочных реакций на пищу, в основу которой положены механизмы развития этих реакций (рис. 2). Согласно этой классификации, среди реакций непереносимости пищевых продуктов выделяют реакции на пищу токсического и нетоксического характера. Нетоксические реакции на пищу могут быть результатом участия как иммунных, так и не иммунных механизмов.

Рис. 2. Классификация побочных реакций на пищу
(Европейская академия аллергии и клинической иммунологии, Стокгольм. 1994 г)

Следует заметить, что академик РАМН А.Д. Адо еще в 60-х годах двадцатого столетия указывал, что по механизму развития аллергические реакции подразделяют на истинные и ложные. Это относится и к пищевой аллергии, при которой выделяют истинные аллергические реакции на пищевые продукты (пищевая аллергия) и псевдоаллергические (пищевая неперносимость). Эти же позиции сформулированы и в классификации непереносимости пищевых продуктов, принятой в Стокгольме (1994 г).

С патофизиологических позиций к пищевой аллергии следует относить реакции непереносимости пищевых продуктов, в развитии которых лежат иммунологические механизмы. Они могут протекать как по гуморальным, так и клеточным механизмам аллергии, т.е. с участием аллергических антител или сенсибилизированных лимфоцитов. Иммунологически опосредованная истинная пищевая аллергия в зависимости от механизма подразделяется на IgE и не IgE-опосредованные реакции и пищевую аллергию, протекающую по механизмам замедленной аллергии.

Неиммунологическая пищевая непереносимость нетоксического характера может быть обусловлена наличием врожденных и приобретенных энзимопатий (например, непереносимость коровьего молока вследствие лактазной недостаточности), наличия в пищевых продуктах фармакологических и других примесей. Вторичная лактазная недостаточность возникает главным образом у взрослых, тогда как большинство других энзимных дефицитов являются редкими врожденными нарушениями метаболизма.

Ферментопатии являются одной из важнейших причин непереносимости пищи, которые приводят к нарушениям обмена и всасывания (углеводов, белков и жиров) клинически проявляющимся различными патологическими симптомами.

Некоторые пациенты, утверждающие, что они страдают аллергией к пище, несмотря на отсутствие у них объективных данных, могут нуждаться в психологической помощи и медицинском обследовании у психиатра.

Токсические реакции развиваются после употребления пищевых продуктов, содержащих в виде примесей токсические вещества. Клинические проявления этих реакций и степень их тяжести зависят от дозы и химических свойств токсических соединений, а не от вида пищевого продукта. Токсические примеси в продуктах питания могут быть естественным компонентом пищи или образовываться в процессе приготовления пищи, или попадать в пищу при загрязнении, или за счет токсического действия пищевых добавок.

К естественным компонентам пищи относятся натуральные токсины (например, цианиды), которые содержатся в грибах, фруктах, ягодах, косточках фруктов (компот из вишни с косточкой, из абрикоса с косточкой).

К токсинам, образующимся в процессе приготовления пищи относятся, например, гемагглютинины, которые содержатся в недоваренных бобах. В плесенях, поражающих сыры, хлебные злаки, крупы, сою, содержится афлатоксин, вызывающий тяжелые побочные реакции после употребления таких продуктов.

Примером токсинов, которые могут попадать в пищу при загрязнении, являются токсины морских водорослей, которыми питается рыба, моллюски и ракообразные. В этих водорослях содержатся PSP (paralytic shellfish poisoning)-токсин и DSP (diarrhetic shellfish poisoning)-токсин, ответственные за развитие тяжелых системных неиммунологических реакций, которые ошибочно могут относить к аллергическим реакциям на рыбу и морепродукты.

Токсические реакции могут отмечаться при употреблении продуктов с избыточным содержанием нитратов, нитритов, сульфатов.

Кроме того, токсические реакции на пищу могут развиваться за счет присутствия в пище токсинов или бактерий, ответственных за гистаминовый шок (например, гистамин, высвобожденный при отравлении рыбой), или химические примеси в пище могут провоцировать некоторые расстройства (например, кофеин в кофе).

Факторы, способствующие формированию пищевой аллергии, являются общими для взрослых и детей.

При нормальном функционировании желудочно-кишечного (ЖКТ) и гепатобилиарной системы сенсибилизация к пищевым продуктам, поступаемым энтеральным путем, не развивается.

Важное значение в формировании сенсибилизации к пищевым продуктам имеет генетически детерминированная предрасположенность к аллергии. Как показали исследования, примерно половина больных, страдающих пищевой аллергией, имеют отягощенный семейный или собственный аллергологический анамнез, т.е. либо они сами страдают какими-либо аллергическими заболеваниями (поллиноз, атопическая бронхиальная астма), либо этими заболеваниями болеют их ближайшие родственники.

Формированию пищевой аллергии способствует нарушение питания матери во время беременности и лактации (злоупотребление определенными продуктами, обладающими выраженной сенсибилизирующей активностью: рыба, яйца, орехи, молоко и др.). Провоцирующими факторами развития пищевой аллергии являются следующие: ранний перевод ребенка на искусственное вскармливание; нарушение питания детей, выражающееся в несоответствии объема и соотношения пищевых ингредиентов массе тела и возрасту ребенка; сопутствующие заболевания ЖКТ, заболевания печени и желчевыводящих путей и др.

Нормальное переваривание и всасывание пищевых продуктов обеспечивается состоянием нейроэндокринной системы, строением и функцией ЖКТ, гепатобилиарной системы, составом и объемом пищеварительных соков, составом микрофлоры кишечника, состоянием местного иммунитета слизистой кишечника (лимфоидная ткань, секреторные иммуноглобулины и т.д.) и другими факторами.

В норме пищевые продукты расщепляются до соединений, не обладающих сенсибилизирующими свойствами (аминокислоты и другие неантигенные структуры), а кишечная стенка является непроницаемой для нерасщепленных продуктов, которые обладают или могут обладать при определенных условиях сенсибилизирующей активностью или способностью вызывать псевдоаллергические реакции.

Повышение проницаемости слизистой кишечника, которое отмечается при воспалительных заболеваниях ЖКТ, способствует избыточному всасыванию нерасщепленных продуктов, способных сенсибилизировать организм или вызывать псевдоаллергические реакции.

Нарушение (снижение или ускорение) всасывания высокомолекулярных соединений может быть обусловлено нарушением этапов превращения пищевого субстрата в пищеварительном тракте при недостаточной функции поджелудочной железы, энзимопатии, дискинезии желечевыводящих путей и кишечника и др.

Беспорядочное питание, редкие или частые приемы пищи приводят к нарушению секреции желудка, развитию гастрита, гиперсекреции слизи и другим расстройствам, способствующим формированию пищевой аллергии или псевдоаллергии.

На формирование гиперчувствительности к пищевым продуктам белковой природы оказывают влияние не только количество принятой пищи и нарушения диеты, но и кислотность желудочного сока (А. Уголев, 1985). В экспериментальных исследованиях установлено, что с увеличением кислотности желудочного сока, всасывание нерасщепленных белков уменьшается. Показано, что недостаток в пище солей кальция способствует повышению всасывания нерасщепленных белков.

Разные исследователи, используя различные методы исследования (электронномикроскопические, гистохимические, гистологические и др.), обнаружили нарушения обмена веществ, снижение ферментативной активности, повышение проницаемости слизистой оболочки пищеварительного тракта у 40-100% обследованных больных с пищевой аллергией (А.М. Ногаллер, 1983; М. Лессоф и соавт., 1986).

Иммунные механизмы развития пищевой аллергии

Полученные за последние годы сведения позволили конкретизировать некоторые представления о механизмах формирования пищевой непереносимости, однако до настоящего времени механизмы формирования истинной пищевой аллергии изучены недостаточно. Сенсибилизация к пищевым аллергенам может произойти внутриутробно, в младенчестве и раннем детском возрасте, у детей и подростков или у взрослых.

Материнские аллерген-специфические IgE не проникают через плацентарный барьер, но известно, что продуцировать такие антитела плод может уже на сроке 11 нед.

Предполагают, что материнские антитела, принадлежащие к IgG, играют основную роль в передаче аллергена плоду. Эти антитела проникают через плацентарный барьер, неся в составе иммунного комплекса пищевой аллерген.

Передача аллергена плоду возможна также через амниотическую жидкость, через высокопроницаемую кожу плода, через глотательные движения плода и за счет попадания антигена в кишечник или в воздушные пути при дыхательных движениях плода.

К настоящему времени получены данные о существовании у всех новорожденных универсальной склонности к первоначальному ответу Т-лимфоцитов в сторону Th2 цитокинового профиля и синтеза интерлейкина (ИЛ)-4 и относительной недостаточности продукции интерферона-γ (ИНФ-γ). Сенсибилизация к пищевым аллергенам чаще развивается в младенческом возрасте как у атопиков, так и у неатопиков. Было установлено, что у неатопиков пик концентрации аллерген-специфических IgE к пищевым аллергенам обычно наблюдается в течение первого года жизни, а затем снижается, и в дальнейшем IgE к пищевым аллергенам не определяются.

У детей с атопическими болезнями титр аллерген-специфических IgE к пищевым продуктам постоянно сохраняется и растет (часто бывает очень высоким). Имеются данные о том, что наличие высокого титра аллерген-специфических IgE к куриному белку у детей раннего возраста является маркером, позволяющим предсказать развитие в дальнейшем атопического заболевания.

В основе истинных аллергических реакций на пищевые продукты лежат сенсибилизация и иммунный ответ на повторное введение пищевого аллергена.

Наиболее изучена пищевая аллергия, развивающаяся по механизмам I типа (IgE-опосредованного). Для формирования пищевой аллергии пищевой аллерген должен обладать способностью индуцировать функцию Т-хелперов и угнетать активность Т-супрессоров, что приводит к усилению продукции IgE. Кроме того, аллерген должен иметь не менее двух идентичных детерминант, отстоящих друг от друга, связывающих рецепторы на клетках-мишенях с последующим высвобождением медиаторов аллергии.

Наряду с IgE, существенное значение в механизме развития пищевой аллергии имеют антитела класса IgG4, особенно при аллергии к молоку, яйцам, рыбе.

Иногда пищевая аллергия может развиваться на некоторые пищевые добавки, особенно азокрасители (например, тартразин). В этом случае, последние выполняют роль гаптенов, и образуя комплексы с белком, например, с сывороточным альбумином, становятся полноценным антигеном, на который в организме вырабатываются антитела.

Существование антител класса IgE против тартразина было продемонстрировано в экспериментах на животных, выявлялись они и у человека при использовании РАСТ.

Возможно также развитие гиперчувствительности замедленного типа, проявляющейся в виде экземы, при употреблении пищевых продуктов, содержащих азокрасители, бензилгидроокситолуен, бутилгидроксианисол, хинин и др. В частности, установлено, что пищевые добавки могут индуцировать выработку фактора, тормозящего миграцию макрофагов, являющегося медиатором гиперчувствительности замедленного типа, что свидетелствует о развитии замедленных аллергических реакций на пищевые продукты, содержащие эти добавки.

Следует, однако, заметить, что, в двойном-слепом плацебо-контролиркемом исследовании (DBPCFCs) определяющая роль изотипов иммуноглобулинов (кроме IgE) иммунных комплексов и клеточно-опосредованных реакций в механизме реакции на пищевые продукты не была доказана с достаточной убедительностью.

Ложные аллергические реакции на пищевые продукты (псевдоаллергия)

Чаще непереносимость пищевых продуктов протекает по механизмам псевдоаллергических реакций (ПАР). ПАР и истинные аллергические реакции имеют сходные клинические проявления, но разные механизмы развития. При ПАР на пищевые продукты не принимают участие специфические иммунные механизмы, как при истинной пищевой аллергии. В основе развития ПАР на пищевые продукты лежит неспецифическое высвобождение медиаторов (в основном гистамина) из клеток-мишеней аллергии.

ПАР отличаются от других реакций непереносимости пищевых продуктов тем, что в их развитии хотя и принимают участие те же медиаторы, что и при истинной пищевой аллергии (гистамин, лейкотриены, простагландины, другие цитокины и др.), но высвобождаются они из клеток-мишеней аллергии неиммунологическим способом. Это возможно при прямом воздействии белков пищевого продукта (без участия аллергических антител) на клетки-мишени (тучные клетки, в частности) и опосредованно, при активации антигеном ряда биологических систем (кининовой, системы комплемента и др.). Среди медиаторов, ответственных за развитие симптомов непереносимости при ПАР, особая роль отводится гистамину.

Развитию ПАР на пищевые продукты способствует ряд факторов: избыточное поступление в организм гистамина; при употреблении (злоупотреблении) пищевых продуктов, богатых гистамином, тирамином, гистаминолибераторами; избыточное образование гистамина и/или тирамина из пищевого субстрата за счет синтеза их кишечной флоры; повышенное всасывание гистамина и/или тирамина при функциональной недостаточности слизистой ЖКТ; избыточное образование тирамина при частичном дефиците тромбоцитарной моноаминооксидазы, что приводит к неполному разрушению эндогенного тирамина; повышенное высвобождение гистамина из клеток-мишеней; нарушение синтеза простагландинов, лейкотриенов.

Наиболее часто ПАР развиваются после употребления продуктов, богатых гистамином, тирамином, гистаминолибераторами, таких, как ферментированные сыры, кислая капуста, вяленая ветчина и говяжьи сосиски, ферментированные вина, свиная печень, консервированный тунец, филе сельди, консервированная копченая селедочная икра, шпинат, томаты, рокфор промышленный, камамбер, бри, чеддер, пивные дрожжи, маринованная сельдь и др.

Примером развития ПАР на рыбные продуктя является употребление рыбы с высоким содержанием красного мяса, которое при приготовлении становится коричневым (семейство Scambridae — тунец, скумбрия, макрель) и содержит в мышечной ткани большое количество гистидина. Когда рыба неправильно хранится, охлаждается или замораживается с нарушением технологии этого процесса, то гистидин под влиянием бактериальной гистидиндекарбоксилазы переходит в гистамин. Образуется очень большое количество гистамина, так называемого скомбротоксина, который вызывает скомбротоксическе отравление, симптоматически похожее на аллергическую реакцию: покраснение кожи, крапивница, рвота, боли в животе, диарея. За счет очень высокого содержания гистамина скомбротоксин инактивируется при тепловой обработке (при варке, копчении) и солении.

В последние годы отмечается рост ПАР на примеси, обладающие высокой физической и биологической активностью (пестициды, фторсодержащие, хлорорганические соединения, сернистые соединения, аэрозоли кислот, продукты микробиологической промышленности и т.д.), загрязняющие пищевые продукты.

Нередко причиной развития ПАР на пищевые продукты является не сам продукт, а различные химические добавки, вносимые для улучшения вкуса, запаха, цвета, обеспечивающие длительность хранения. Пищевые добавки включают большую группу веществ: красители, ароматизаторы, антиоксиданты, эмульгаторы, ферменты, загустители, бактериостатические вещества, консерванты и др. К наиболее распространенным пищевым красителям относятся тартразин, обеспечивающий оранжево-желтое окрашивание продукта; нитрит натрия, сохраняющий красный цвет мясным продуктам и др.

Для консервации пищи применяют глутамат натрия, салицилаты, в частности, ацетилсалициловую кислоту и др.

Вазоактивный амин — бетафенилэтиламин, который содержится в шоколаде, в продуктах, подвергаемых ферментированию, например, сырах, ферментированных бобах какао. Такие продукты вызывают у больных симптомы, подобные реакциям, возникающим при аллергии.

Наиболее распространенные пищевые добавки

Пищевые красители: тартразин (Е102), желто-оранжевые (Е110), эритрозин (Е-127), азорубин (Е-122), амарант (Е-123), красная кошениль (Е-124), бриллиантовая чернь BN (Е-151).

Консерванты: бензойная кислота (Е-210), бензоаты (Е 211-219), суль-фиты и их производные (Е 220-227), нитриты (Е 249-252).

Вкусовые добавки: глутамат натрия (Е-621), глутамат калия (Е-622), глутамат кальция (Е-623), глутамат аммония (Е-624), глутамат магния (Е-625).

Ароматизаторы: глутаматы (В 550-553).

Продукты, содержащие сульфиты: салаты из помидоров, моркови, перца, лука, уксус, маринады и соления, фруктовые соки, вино, пиво, наливки, ликеры, желатин, сушеные овощи, колбасный фарш, сыры, соусы к мясу, рыбе, консервированные овощи, супы, сухие суповые смеси, морепродукты, свежая рыба, смеси для выпечки.

Продукты, которые могут содержать тартразин: жареный хрустящий картофель, окрашенный в оранжевый цвет, готовые пироги, коврижки, пряники, пудинги, глазурь, замороженные хлебобулочные изделия, хлеб из теста быстрого приготовления, шоколадная стружка, готовые смеси для приготовления теста, окрашенные газированные и фруктовые напитки, цветной зефир, карамель, драже, обертка для конфет, хлопья.

Механизм действия пищевых примесей и пищевых добавок может быть различным:
— индукция ПАР за счет с прямогом действия препаратов на чувствительные клетки-мишени аллергии с последующей неспецифической либерацией медиаторов (гистамина);
— нарушение метаболизма арахидоновой кислоты (тартразин, ацетилсалициловая кислота) за счет угнетения циклооксигеназы и нарушения баланса в сторону преимущественного образования лейкотриенов, которые оказывают выраженное биологическое влияние на различные ткани и системы, вызывая спазм гладкой мускулатуры (бронхоспазм), гиперсекрецию слизи, повышение проницаемости сосудистой стенки, уменьшение коронарного кровотока и др;
— активация комплемента по альтернативному пути рядом пищевых добавок, при этом продукты активации комплемента оказывают эффект, сходный с действием медиаторов аллергии;
— игибиция ферментативной активности моноаминоксидазы.

Необходимо отметить, наличие истинной пищевой аллергии не исключает возникновения у того же пациента ложных аллергических реакций на пищевые продукты.

До сих пор, пока нет убедительных данных о безопасности генетически модифицированных продуктов, их не следует употреблять больным с пищевой аллергией. Генетически обработанная (модифицированная) пища — качественно новые продукты, полученные путем генетической обработки (соевые бобы, картофель, кукуруза и др.) с использованием современных новых технологий. Влияние генетически модифицированных продуктов на организм и ферментные системы человека изучено недостаточно.

Клинические проявления пищевой аллергии

Клинические симптомы непереносимости пищи, вызванные как сенсибилизацией, так и другими механизмами, разнообразны по форме, локализации, степени тяжести и прогнозу, но ни один из симптомов не является специфическим для пищевой аллергии.

Выделяют системные аллергические реакции после воздействия пищевого аллергена и локальные. Системные аллергические реакции на пищу могут развиваться и протекать с преимущественным поражением различных органов и систем. Наиболее ранним и типичным проявлением истинной пищевой аллергии является развитие орального аллергического синдрома (ОАС).

ОАС характеризуется появлением периорального дерматита, зудом в полости рта, онемением и/или чувством «распирания» языка, твердого и/или мягкого неба, отечностью слизистой полости рта после употребления «виновного» пищевого аллергена.

Самым тяжелым проявлением истинной пищевой аллергии является анафилактический шок, развивающийся после употребления (проглатывания) пищевых продуктов, например, рыбы, яйца, молока, земляного ореха (арахиса) и др.

Анафилактический шок при истинной пищевой аллергии может возникнуть через интервал от нескольких секунд до 4 ч после приема пищи, характеризуется тяжелым течением, серьезным прогнозом (летальность при анафилактическом шоке колеблется от 20 до 70%).

При ПАР на пищевые продукты системные реакции могут проявляться в виде анафилактоидного шока.

Анафилактоидный шок, вызванный употреблением пищевого продукта, развивается по механизмам псевдоаллергии, по клиническим симптомам он может напоминать анафилактический шок, но отличается от последнего отсутствием полисиндромности и более благоприятным прогнозом. В частности, при анафилактоидном шоке отмечаются симптомы преимущественно со стороны одной из систем организма, например, падение артериального давления (АД) и потеря сознания. В случае проявления анафилактической реакции в виде генерализованной крапивницы и отека Квинке возникает резкая слабость, тошнота, но АД остается в пределах нормальных значений. Прогноз при анафилактоидном шоке благоприятный и при своевременном назначении адекватной симптоматической терапии положительный клинический эффект наступает быстро, как правило, в первые минуты и часы после начала терапии.

Желудочно-кишечные проявления пищевой аллергии. К наиболее частым клиническим проявлениям пищевой аллергии со стороны ЖКТ относятся: рвота, колики, анорексия, запоры, диарея, аллергический энтероколит.

Рвота при пищевой аллергии может возникать от нескольких минут, до 4-6 ч после приема пищи. Иногда рвота принимает упорный характер, имитируя ацетонемическую. Возникновение рвоты связано в основном со спастической рекцией привратника при попадании пищевого аллергена в желудок.

Колики. Аллергические коликообразные боли в животе могут наблюдаться сразу после приема пищи или спустя несколько часов и быть обусловлены спазмом гладкой мускулатуры кишечника, связанным со специфической или неспецифической либерацией медиаторов аллергии. Боли в животе носят, как правило, интенсивный характер и в некоторых случаях заставляют прибегать к консультации хирурга. Боли в животе при пищевой аллергии могут быть и не столь интенсивными, но постоянными и сопровождающимися снижением аппетита, появлением слизи в стуле и другими диспепсическими расстройствами.

Анорексия. В одних случаях отсутствие аппетита при пищевой аллергии может быть избирательным по отношению к причиннозначимому пищевому аллергену, в других отмечается общее снижение аппетита.

Запоры при пищевой аллергии обусловлены спазмом гладких мышц разных участков кишечника. При рентгено-контрастных исследованиях, как правило, удается хорошо определить участки спазмированного кишечника.

Диарея. Частый, жидкий стул, появляющийся после приема причиннозначимого пищевого аллергена, является одним из наиболее распространенных клинических симптомов пищевой аллергии как у взрослых, так и детей. Особенно часто диарея наблюдается при пищевой аллергии к молоку.

Аллергический энтероколит при пищевой аллергии характеризуется резкими болями в животе, наличием метеоризма, жидким стулом с отхождением стекловидной слизи, в которой содержится большое количество эозинофилов. Больные с аллергическим энтероколитом жалуются на резкую слабость, снижение аппетита, головную боль, головокружение. Аллергический энтероколит, как проявление пищевой аллергии, встречается чаще, чем его диагностируют.

При гистологическом исследовании у больных с аллергическим энтероколитом выявляются геморрагические изменения, выраженная тканевая эозинофилия, местный отек и гиперсекреция слизи.

Кожные проявления пищевой аллергии относятся к самым распространенным как у взрослых, так и у детей.

У детей в возрасте до года, первыми признаками пищевой аллергии могут быть упорные опрелости, несмотря на тщательный уход за кожей, перианальный дерматит и перианальный зуд, которые возникают после кормления. Локализация кожных изменений при пищевой аллергии различна, но чаще они появляются сначала в области лица, периорально, а затем приобретают склонность к распространению процесса по всей кожной поверхности. В начале заболевания при пищевой аллергии можно выявить четкую связь кожных обострений с приемом причиннозначимого пищевого аллергена, но со временем аллергические изменения со стороны кожи приобретают стойкий характер и постоянно рецидивирующее течение, что затрудняет определение этиологического фактора.

Для истинной пищевой аллергии наиболее характерными кожными проявлениями являются крапивница, ангионевротический отек Квинке и атопический дерматит.

Псевдоаллергические реакции на пищу отличаются полиморфизмом кожных высыпаний: от уртикарных (в 10-20% случаев), папулезных (20-30%), эритематозных, макулезных (15-30%) до геморрагических и булезных высыпаний. Кожные проявления при любой форме пищевой аллергии сопровождаются, как правило, зудом разной интенсивности. Наряду с кожными проявлениями, у больных с пищевой аллергией отмечается снижение аппетита, плохой сон, астеноневротические реакции.

Респираторные проявления пищевой аллергии

Аллергический ринит при пищевой аллергии характеризуется появлением обильных слизисто-водянистых выделений из носа, иногда заложенностью носа и затруднением носового дыхания.

При риноскопии обнаруживается отечность слизистой оболочки носовых раковин, имеющих бледно-синюшную окраску.

Нередко, наряду с ринореей или отечностью слизистых, у больных отмечается чихание, зуд кожи вокруг носа или в носу. Наиболее частыми причинами развития аллергического ринита у больных с пищевой аллергией являются рыба и рыбные продукты, крабы, молоко, яйца, мед и др.

Пищевая бронхиальная астма. По мнению большинства исследователей, роль пищевых аллергенов в развитии бронхиальной астмы невелика. В наших исследованиях клинические проявления пищевой аллергии в виде приступов удушья наблюдались приблизительно в 3% случаев, и хотя роль пищевых аллергенов в патогенезе бронхиальной астмы оспаривается рядом исследователей, значение пищевых аллергенов в развитии аллергических реакций со стороны респираторного тракта несомненно и требует дальнейшего изучения и уточнения.

Более редкие клинические проявления пищевой аллергии

К более редким клиническим проявлениям пищевой аллергии относятся изменения со стороны системы крови, мочевыделительной, нейроэндокринной и других систем организма.

Аллергическая гранулоцитопения. Симптомы аллергической гранулоцитопении чаще наблюдаются у детей и четко связаны с приемом причиннозначимого пищевого аллергена.

Клиническая картина аллергической гранулоцитопении, обусловленной сенсибилизацией к пищевым аллергенам, характеризуется быстрым началом, связанным с приемом пищи, когда появляется озноб, резкая общая слабость, боль в горле. Позже присоединяется ангина с некротическими и язвенными поражениями миндалин, неба, слизистой полости рта и губ. У больных отмечается бледность кожных покровов, лимфоаденопатия, увеличение селезенки. Эти симптомы исчезают на фоне элиминационной диеты.

Аллергическая тромбоцитопения. Причиной аллергической тромбоцитопении может служить сенсибилизация к молоку, яйцам, рыбе и рыбным продуктам, морским панцирным животным и др. Мы наблюдали развитие аллергической тромбоцитопении у детей с сенсибилизацией к молоку и моркови после употребления в пищу морковного сока и творога (Т.С. Соколова, Л.В. Лусс, Н.И. Рошаль, 1974). У взрослых причиной развития аллергической тромбоцитопении может служить сенсибилизация к пищевым злакам, молоку, рыбе и др.

Диагноз аллергической тромбоцитопении практически никогда не устанавливается сразу из-за отсутствия специфических симптомов. Заболевание начинается с лихорадки, геморрагических высыпаний на коже, болей в животе, артралгии. В анализе мочи отмечается наличие белка, лейкоцитов, единичных эритроцитов. Изменения в составе периферической крови бывают неоднозначными. В одних случаях наблюдается резкое снижение содержания тромбоцитов, в других, показатели содержания тромбоцитов сохраняются нормальными, но на коже появляются геморрагические высыпания, а в анализах мочи отмечаются патологические изменения (белок, лейкоциты, эритроциты).

Диагноз пищевой аллергии во всех вышеуказанных случаях устанавливается не только на основании положительного аллергологического, пищевого, фармакологического анамнеза, по результатам специфического аллергологического обследования с пищевыми аллергенами, но и на основании полного исчезновения симптомов после назначения элиминационной диеты.

Описаны клинические проявления пищевой аллергии в виде мигрени (Эдда Ханингтен, 1986 и др.), лихорадки, невритов, болезни Меньера, нарушения сердечного ритма, развития депрессии и др. Однако во многих случаях причиннозначимая роль пищевых аллергенов в развитии этих симптомов сомнительна, поскольку диагноз основывался на наличии анамнестической причинно-следственной связи между развитием симптомов и приемом пищи, но не был подтвержден результатами специфического аллергологического обследования.

Диагностика пищевой аллергии

Диагностика пищевой аллергии представляет большие сложности в связи с отсутствием единых методических подходов, унифицированных методов диагностики непереносимости пищевых продуктов, позволяющих выявить все многообразие механизмов реакций гиперчувствительности на пищевые продукты. Непереносимость пищевых продуктов при истинной пищевой аллергии сохраняется многие годы, часто всю жизнь, требует разработки индивидуальных элиминационных диет, влияет на трудоспособность и качество жизни пациентов.

Псевдоаллергические реакции непереносимости пищевых продуктов, как правило, развиваются на фоне сопутствующей соматической патологии, нередко на фоне вторичных иммунодефицитных состояний, требуют иного алгоритма диагностики и лечения заболеваний.

Принципы диагностики истинной пищевой аллергии остаются теми же, что и для всех аллергических заболеваний, и направлены на выявление аллергических антител или продуктов специфического взаимодействия антител с антигеном, а также на выявление реакций на пищевые продукты, протекающих по замедленному типу гиперчувствительности.

При диагностике пищевой аллергии и пищевой непереносимости особое внимание уделяют сбору анамнеза жизни и болезни, анализу данных аллергологического, фармакологического, пищевого анамнеза (Приложение 1) и пищевого дневника (рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм диагностики пищевой аллергии и пищевой непереносимости

Для диагностики истинной пищевой аллергии применяют методы специфического аллергологического обследования и оценку клинико-лабораторных данных. К специфическим методам аллергологического обследования, наиболее часто используемым в практической аллергологии, относятся: кожные тесты, провокационные методы, методы выявления аллерген-специфических IgE и IgG к пищевым продуктам.

Кожные тесты. Кожное тестирование с пищевыми аллергенами проводится врачом аллергологом-иммунологом в условиях аллергологического кабинета и обязательно включается в план обследования больных с пищевой аллергией. В настоящее время отечественные и зарубежные фирмы выпускают широкий перечень пищевых аллергенов растительного и животного происхождения, в частности: злаки (пшеничная мука, рожь, овес, кукруза и др.); розоцветные (яблоко, вишня, груша, слива, малина, ежевика, клубника, абрикос, персик, нектарин и др.); гречишные (гречиха, ревень); пасленовые (картофель, баклажаны, перцы и др.); бобовые (фасоль, соя, чечевица, горох, арахис, сенна и др.); ореховые (орех грецкий, серый, американский и др.); рутовые (апельсин, мандарин, лимон и др.); грибы (дрожжевые, шампиньоны и др.); вересковые (клюква, брусника, черника и др.); ракообразные (крабы, креветки, лангусты, омары); млекопитающие (говядина, телятина, свинина, баранина, конина, мясо кролика и др.), молоко млекопитающих (коровье, козье, кобылицы и др.); птица (курица, утка, гуси, куропатки, голуби и др.), яйца птиц; рыбы (морская и речная: треска, сайда, хек, осетровые, сельди, сиговые, угревые, карповые и др. и их икра); моллюски (мидии, устрицы, гребешки, кальмары, морские ушки и др.); земноводные (лягушки) и др. Положительные кожные тесты с пищевыми аллергенами, выявляются у больных с истинной пищевой аллергией, протекающей по IgE-опосредованному типу. Однако отрицательные кожные тесты с пищевыми аллергенами позволяют с достаточной достоверностью отвергнуть диагноз пищевой аллергии, так как последняя может развиваться по другим механизмам аллергии.

Провокационные методы относят к наиболее достоверным методам диагностики пищевой аллергии. Учитывая, что провокационные тесты могут привести к развитию тяжелой системной реакции, их рекомендуется проводить только врачу, в условиях стационара или амбулаторно (в аллергологическом кабинете, расположенном на базе многопрофильного стационара с отделением интенсивной терапии).

Описанные в литературе такие диагностические тесты, как реакции лейкоцитолиза, альтерации лейкоцитов, бласттрансформации лимфоцитов, иммунного прилипания, лейкопенический и тромбоцитопенический тесты, для диагностики пищевой аллергии не используются из-за низкой их информативности. Метод «гемокод» для диагностики пищевой аллергии не может быть применен, так как с его помощью в принципе невозможно определить принадлежность пищевой непереносимости к истинным, независимо от того, или ложным аллергическим реакциям.

К наиболее информативным методам, позволяющим выявлять пищевую аллергию, относятся радиоаллергосорбентный тест (РАСТ), а также тесты с использованием САР-system, MAST-CLA-system и др. Мнения об информативности и надежности тестов агглютинации, преципитации, реакции пассивной гемагглютинации для диагностики пищевой аллергии весьма противоречивы, и используются эти методы редко. Определенное клиническое значение имеет выявление в периферической крови больных, страдающих пищевой аллергией, эозинофилии. Характерно также наличие эозинофилов в копрограмме.

Дифференциальную диагностику пищевой аллергии следует проводить с заболеваниями ЖКТ, психическими, метаболическими нарушениями, интоксикациями, инфекционными заболеваниями, аномалиями развития ЖКТ, недостаточностью эндокринной функции поджелудочной железы, целиакией, иммунодефицитными состояниями, передозировкой лекарственных средств, дисахаридазной недостаточностью, эндокринной патологией, синдромом раздраженной кишки и др.

Примером нарушения всасывания (мальабсорбции) и обмена углеводов является недостаточность лактазы — фермента, расщепляющего молочный сахар — лактозу.

У больных с лактазной недостаточностью после употребления молока возникает вздутие живота, урчание, понос, жидкий стул.

Недостаточность лактазы может быть полной или частичной, врожденной или приобретенной. Следует отметить, что в кислом молоке лактоза сбраживается и частично разрушается, поэтому кисло-молочные продукты эти больные переносят лучше.

Недостаточность сахарозы-изомальтозы. При дефиците этого фермента нарушается расщепление свекловичного или тростникового сахара — сахарозы. Недостаточность этого фермента встречается редко.

Фруктоземия — заболевание, связанное с отсутствием фермента альдолазы, участвующей в метаболизме фруктозы, в результате чего метаболизм фруктозы останавливается на образовании фруктозо-1-фосфата. Накопление этого продукта вызывает гипогликемию.

Клинические проявления возникают после приема пищи, содержащей фруктовый сахар (фрукты, мед, тростниковый сахар) и характеризуются следующими симптомами: потливость, рвота, тошнота, может быть потеря сознания и транзиторная желтуха.

Фруктоземия относится к редким наследственным заболеваниям, возникающим по аутосомно-рецессивному типу. Интересно, что носители этого заболевания избегают употребления сладкой пищи. Лечение состоит во внутривенном введении глюкозы.

Галактоземия — непереносимость галактозы, относится к наследственным энзимопатиям, передается по рецессивному типу. В основе заболевания лежит нарушение превращения галактозы в глюкозу из-за отсутствия фермента галактокиназы, что приводит к накоплению фермента галактозо-1-фосфата, повреждающего ткань почек, печени, хрусталика глаза.

Клинические проявления возникают через 2 нед после рождения. Новорожденный, кажущийся до этого здоровым, теряет аппетит, становится вялым, появляются рвота, желтуха, возникает быстрое падение массы тела, гепатоспленомегалия, кровотечение, катаракта. Лечение состоит в исключении молока.

Существует более мягкое течение галактоземии, в этом случае может быть единственный симптом — катаракта.

Нарушение обмена аминокислот. Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения). Заболевание характеризуется отсутствием фермента фенилаланиноксидазы, необходимого для превращения фенилаланина в тирозин. В крови накапливается фенилаланин и продукт его расщепления — финилпировиноградная кислота, которые вызывают поражение головного мозга.

Лечение заключается в исключении продуктов, содержащих фенилаланин.

Нередко непереносимость пищевых продуктов обусловлена контаминацией их паразитами.

Так, например, анисакиаз — гельминтоз, который вызывается нематодами Anisakis simplex. Эти паразиты могут жить в кишечнике рыб, ракообразных, моллюсков.

При употреблении рыбы и морепродуктов, зараженных этим паразитом, может развиться крапивница, отек Квинке, тяжелые анафилактические реакции, обусловленные действием термостабильного аллергена паразита. Возникающие симптомы часто принимают за проявление аллергии к рыбе и морепродуктам.

В последние годы участились случаи непереносимости пищевых продуктов, обусловленные психическими нарушениями. У таких пациентов после приема любой пищи развиваются боли в животе, тошнота, рвота, головокружение и другие симптомы. Развивается анорексия, приводящая к истощению. Такие пациенты нуждаются в консультации психиатра и назначении адекватной терапии.

Лечение пищевой аллергии

Основными принципами лечения пищевой аллергии являются комплексный подход и этапность в проведении терапии, направленные как на устранение симптомов аллергии, так и на профилактику обострений. Важнейшее значение имеет назначение адекватного рационального питания, соответствующего по объему и соотношению пищевых ингредиентов возрасту больного, массе его тела, лечения сопутствующей патологии и коррекции сопутствующих соматических заболеваний, прежде всего со стороны ЖКТ (ферменты, пробиотики, энтеросорбенты и др.). Особенности терапии и профилактики пищевой аллергии зависят от механизмов развития непереносимости пищевых продуктов, стадии и степени тяжести клинических проявлений, возраста больного, сопутствующих заболеваний и условий проживания пациента.

Лечебно-профилактические мероприятия при пишевой аллергии включают следующие основные приемы:

  • Элиминационную диету при истинной пищевой аллергии.
  • Рациональное питание при ПАР.
  • Фармакотерапию (симптоматическую, базисную профилактическую терапию, лечение сопутствующих заболеваний).
  • Аллерген-специфическую иммунотерапию.
  • Иммуномодулирующую терапию (при сочетании пищевой аллергии с иммунной недостаточностью).
  • Образовательные программы (обучение медицинских работников, пациентов и их родственников в аллергошколе).
  • Профилактику:
    — Первичную;
    — Вторичную;
    — Третичную.

    При истинной пищевой аллергии, как и при любом другом аллергическом заболевании, применяются специфические и неспецифические методы лечения.

    Неспецифические методы, или фармакотерапия, направлены на устранение симптомов развившегося заболевания и на профилактику обострений. Фармакотерапия при пищевой аллергии назначается в острый период для устранения симптомов развившейся реакции, а базисная терапия используется для профилактики возникновения таких реакций. Как известно, одним из важнейших медиаторов, ответственных за развитие клинических симптомов непереносимости пищевых продуктов, является гистамин. Поэтому особая роль в лечении заболевания отводится антигистаминным препаратам.

    Выделяют три основные группы антигистаминных препаратов, применяемых при пищевой аллергии.
    1. Препараты, блокирующие гистаминовые рецепторы (Н1-рецепторы), 1-го поколения, или классические антигистаминные препараты : хлоропирамин (супрастин), клемастин (тавегил), хифенадин (фенкарол), и др. и нового поколения: цетиризин (зиртек, цетрин, парлазин), эбастин (кестин), лораталин (кларитин, эролин), фексофенадин (телфаст), дезлоратадин (эриус), левоцетиризин (ксизал) и др.
    2. Препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин (гистаглобин, гистаглобулин и др.), которые назначают с профилактической целью. В настоящее время они применяются реже, так как для неспецифической терапии имеются медикаменты с лучшим профилем безопасности, не содержащие белка.
    3. Препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток: кетотифен, препараты кромоглициевой кислоты (налкром) и др. Эта группа препаратов назначается с профилактической целью на длительный срок, не менее 2-4 мес.

    В острый период назначаются антигистаминные препараты, дозы и способ введения которых (внутрь или парантерально) определяются степенью тяжести реакции.

    При острых системных тяжелых клинических проявлениях пищевой аллергии вводят парентерально глюкокортикостероиды (в частности, дексазон и др.), антигистаминные препараты 1-го поколения (супрастин и др.).

    Антигистаминные препараты 1-го поколения являются конкурентными блокаторами Н1-рецепторов и поэтому связывание их с рецептором быстро обратимо. В связи с этим для получения клинического эффекта необходимо использовать эти препараты в высоких дозах и часто (3-4 раза в сутки), однако существует возможность использовать некоторые препараты в комбинациях с препаратами 2-го поколения при назначении на ночь.

    В начале 80-х годов в практику клинической аллергологии были введены антигистаминные препараты 2-го поколения.

    Н1-антагонисты нового поколения отличаются высокой избирательной способностью блокировать периферические Н1-рецепторы. Принадлежат они к разным химическим группам. Большинство Н1-антагонистов 2-го поколения связываются с Н1-рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд-рецепторный комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие таких препаратов. Н1-антагонисты 2-го поколения легко вса сываются в кровь. Прием пищи не влияет на абсорбцию этих препаратов. Большинство Н1-антагонистов являются пролекарствами и оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови фармакологически активных метаболитов.Поэтому метаболизируемые препараты максимально проявляют свое антигистаминное действие после появления в крови достаточной концентрации активных метаболитов. В отличие от метаболизируемых антигистаминных препаратов цетиризин практически не метаболизируется и начинает действовать сразу. Он выводится в основном через почки в неизмененном виде.

    При назначении антигистаминных препаратов следует учитывать возможные нарушения абсорбции в системе желудочно-кишечного тракта и одновременный прием сорбентов. Нередко, при острых системных аллергических реакциях на начальном этапе терапии предпочтение следует отдавать парентаральным формам. Необходимо учитывать и биодоступность препарата, например, супрастин в инъекционной форме имеет 100% мгновенную биодоступность. Большую роль играет и липофильность — чем выше липофильность, тем больше биодоступность.

    Эффективность антигистаминных препаратов как 1-го, так и нового поколения весьма высокая. К настоящему времени накоплен почти 60-летний опыт применения антигистаминных препаратов 1-го поколения, а за последние два десятилетия широкое применение нашли препаратов 2-го, или нового, поколения.

    По мере накопления клинического опыта по эффективности данных препаратов, накапливались и данные о нежелательных эффектах препаратов этой группы. Основные побочные фармакологические эффекты Н1-антагонистов 1-го поколения: проникновение через гематоэнцефалический барьер; блокада не только Н1-рецепторов, но и М-холинорецепторов; 5НТ-рецепторов; D-рецепторов; местнораздражающее действие, аналгизирующий эффект, седативное действие. Эти препараты могут вызывать головокружение, вялость, расстройства со стороны ЖКТ (тошнота, боли в животе, нарушение аппетита), нарушение мочевыделения, ухудшение зрения. Побочные действия антигистаминных препаратов 1-го поколения проявляются также сухостью слизистых оболочек полости рта, носа, горла. Самым характерным и хорошо известным побочным действием противогистаминных препаратов 1-го поколения является седативный эффект, связанный с проникновением этих препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой гистаминовых рецепторов в ЦНС. Седативное действие может варьировать от легкой сонливости до глубокого сна. Наиболее выраженные седативные свойства выявлены у этаноламинов, фенотиазинов, пиперазинов. Другими проявлениями действия Н1-антагонистов на ЦНС могут быть нарушения координации, головокружение, чувство вялости, снижение способности координировать внимание. К редким побочным эффектам антигистаминных препаратов 1-го поколения можно отнести — повышение аппетита (у пиперидинов). Тахифилаксия (снижение терапевтической эффективности препарата) в той или иной степени проявляется у всех антигистаминных препаратов 1-го поколения.

    Основными преимуществами Н1-антагонистов 2-го поколения являются: высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам; быстрое начало действия; длительное действие (до 24 ч); отсутствие блокады рецепторов других медиаторов; непроходимость через гематоэнцефалический барьер; отсутствие связи абсорбции с приемом пищи; отсутствие тахифилаксии.

    Наиболее широко применяемыми в практической аллергологии антигистаминными препаратами 1-го поколения являются: этаноламины, этилендиамины, пиперидины, алкиламины, фенотиазины.

    К этаноламинам относятся следующие препараты: дифенгидролин, клемастин и др. Дифенгидрамин (димедрол) является одним из основных представителей антигистаминных препаратов 1-го поколения. Он проникает через гематоэнцефалический барьер, обладает выраженным седативным эффектом, умеренным противорвотным свойством. Клемастин (тавегил) по фармакологическим свойствам близок к димедролу, но обладает более выраженной антигистаминной активностью, более продолжительным действием (в течение 8-12 ч) и умеренным седативным эффектом.

    К классическим представителям этилендиаминов относитсяхлоропирамин (супрастин) , в применении которого накоплен колоссальный опыт. Показано, что при аллергических заболеваниях, сопровождающихся интенсивным зудом, возможно комбинированное применение супрастина с антигистаминным препаратом нового поколения (И.С. Гущин, Н.И. Ильина, 2002). Парентеральная форма препарата часто используется для стартовой терапии аллергодерматозов, так как позволяет получить 100% биодоступность лекарства и преодолеть проблему нарушений абсорбции у пациентов с пищевой аллергией.

    Среди производных пиперидина наиболее широко используют ципрогептадин (перитол) , который относится к антигистаминным препаратам с выраженной антисеротониновой активностью. Кроме того, перитол обладает свойством стимулировать аппетит, а также блокировать гиперсекрецию соматотропина при акромегалии и секрецию АКТГ при синдроме Иценко-Кушинга.

    Представителем алкиламинов, используемым для лечения аллергических заболеваний, является диметинден (фенистил) . Препарат действует в течение суток, обладает выраженным седативным действием, как и у других препаратов 1-го поколения отмечается развитие тахифилаксии. Побочные симптомы проявляются также сухостью слизистых оболочек полости рта, носа, горла. У особо чувствительных лиц могут возникать расстройства мочеиспускания и ухудшение зрения. Другими проявлениями действия на ЦНС могут быть нарушения координации, головокружение, чувство вялости, снижение способности координировать внимание.

    Хифенадин (фенкарол) обладает низкой липофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, имеются указания, что он обладает антиаритмической активностью, активирует диаминоксидазу (гистаминазу), разрушающую гистамин. За счет того, что препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, после его приема отмечается либо слабый, либо отсутствие седативного эффекта. Разрешен к применению у детей раннего возраста.

    Кетотифен (задитен) , как полагают, оказывает противоаллергическое действие за счет торможения секреции медиаторов аллергии из тучных клеток и блокады Н1-рецепторов гистамина.

    Среди современных антигистаминных препаратов нового поколения, в настоящее время в клинической практике используются следующие группы: пиперазиновые производные (цетиризин, левоцетиризин), азатидиновые производные (лоратадин, дезлоратадин), трипролидиновые производные (акривастин), оксипиперидины (эбастин), пиперидиновые (фексофенадин).

    Пиперазиновые производные. Цетиризин (цетрин, парлазин, зиртек и др.) является избирательным блокатором Н1-рецепторов, не оказывает существенного седативного эффекта, и как другие представители 2-го поколения, не имеет антисеротонинового, антихолинергического действия, не усиливает действие алкоголя. Сравнительные исследования показали, что цетиризин эффективнее подавляет действие гистамина, чем лоратадин и фексофенадин. Только у цетиризина доказана истинная противовоспалительная активность при приеме в терапевтических дозах у людей. Цетиризин уменьшает миграцию эозинофилов и нейтрофилов (на 75%), базофилов (на 64%) и снижает концентрацию простагландина D2 (в 2 раза) в очаге аллергического воспаления (E. Chalesworth et al.). Исследования других антигистаминных препаратов не выявили такого действия. Кроме этого, опубликованные результаты программы ETAC (Early Treatment of the Atopic Child), свидетельствовали о профилактическом воздействии цетиризина на развитие бронхиальной астмы у детей. При проспективном исследовании 817 детей с АтД из семей с наследственной отягощенностью по атопическим заболеваниям показано, что длительное применение этого препарата в комплексной терапии АтД в подгруппе из 200 детей в 2 раза снижало вероятность развития у них бронхиальной астмы при сенсибилизации к домашней пыли (28,6% среди получавших цетиризин по сравнению с 51,5% среди получавших плацебо) и к пыльце (27,8% и 58,8% соответственно).

    Азатидиновые производные. Лоратадин (кларитин, эролин и др.) — относится к метаболизируемым Н1-антагонистам, является селективным блокатором Н1-рецепторов, не имеет антисеротонинового, антихолинергического действия, не усиливает действие алкоголя. Дезлоратадин (эриус) является фармакологически активным метаболитом лоратадина, обладает большим сродством к Н1-рецепторам и может быть использован в меньшей, чем лоратадин, лечебной дозе (5 мг в сутки).

    Оксипиперидины. Эбастин (кестин) — современный, высокоизбирательный неседативный Н1-антагонист 2-го поколения. Относится к метаболизируемым препаратам. Фармакологически активный метаболит — каребастин. Эбастин оказывает выраженный клинический эффект как при сезонных, так и при круглогодичных аллергических ринитах, обусловленных сенсибилизацией к пыльцевым, бытовым и пищевым аллергенам. Противоаллергическое действие кестина начинается уже через час после перорального приема и продолжается до 48 ч. В детской практике эбастин используется у детей с 6 лет. Кестин, в отличие от лоратадина, можно назначать в удвоенной дозе, что значительно повышает его эффективность, но при этом, кестин не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы.

    Пиперидины. Фексофенадин (телфаст) является конечным фармакалогически активным метаболитом терфенадина и обладает всеми преимуществами Н1-антагонистов 2-го поколения.

    Препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин. Гистаглобулин (гистаглобин) представляет собой комбинированный препарат, состоящий из нормального человеческого иммуноглобулина и гистамина гидрохлорида.

    Препараты, тормозящие высвобождение медиаторов из тучных клеток и других клеток-мишеней аллергии. Противоаллергический эффект этой группы препаратов связан с их способностью тормозить высвобождение медиаторов из клеток-мишеней аллергии.

    Препараты кромоглициевой кислоты (кромогликат натрия). Теория нецитотоксического вовлечения в аллергический ответ клеток-мишеней аллергии окончательно сформировалась в 70-е годы и послужила поводом для создания препаратов, действие которых направлено на торможение функции клеток-мишеней аллергии (И.С. Гущин). Кромогликат натрия, открытый в 1965 г Altounyan, отвечал этим требованиям и уже через 3 года нашел клиническое применение. Кромогликат натрия действует рецепторным механизмом, не проникая в клетки, не метаболизируется и экскретируется в неизмененном виде с мочой и желчью. Этими свойствами кромогликата натрия может быть объяснена чрезвычайно низкая частота нежелательных побочных эффектов. При пищевой аллергии особое значение имеет пероральная лекарственная форма кромоглициевой кислоты — налкром.

    Таким образом, выбор антигистаминных препаратов, при лечении аллергических заболеваний, требует от врача учета индивидуальных особенностей пациента, особенностей клинического течения аллергического заболевания, наличия сопутствующих заболеваний, профиля безопасности рекомендуемого медикамента. Не малое значение имеет и доступность (в частности, стоимость медикамента) для пациента.

    Среди современных антигистаминных препаратов имеются медикаменты, обладающие высокой степенью безопасности, что позволяет аптекам отпускать их без рецепта врача. В частности, к таким препаратам относится кестин, зиртек, цетрин, парлазин, кларитин, телфаст, эриус и др. Тем не менее следует рекомендовать пациентам советоваться с лечащим врачом, какой из препаратов более всего показан конкретному пациенту с пищевой аллергией.

    При клинических симптомах легкой и средней степени тяжести рекомендуется назначать антигистаминные препараты новой генерации и их генерики: эбастин (кестин), цетиризин (зиртек, парлазин, цетрин, летизен и др.), фексофенадин (телфаст), лоратадин (кларитин, эролин, кларисенс и др.), дезлоратадин (эриус). Принципы назначения, схемы и способы введения антигистаминных препаратов при пищевой аллергии те же, что и при других формах аллергопатологии.

    При назначении антигистаминных препаратов следует четко придерживаться рекомендаций, изложенных в инструкции по применению, особенно у детей и лиц пожилого и старческого возраста.

    Антигистаминые препараты назначаются в сочетании с комплексной терапией, направленной на коррекцию сопутствующих соматических заболеваний.

    Имеются данные о высокой клинической эффективности комбинированных схем применения антигистаминных препаратов, позволяющих определить индивидуальную чувствительность пациента и подобрать максимально эффективную схему лечения.

    Схемы комбинированной терапии

    1. При аллергических заболеваниях с интенсивным зудом рекомендовано сочетанное применение антигистаминных препаратов 2- и 1-го поколений (И.С. Гущин, Н.И. Ильина, 2002) утром + вечером 1 таб. эролин 1 таб. супрастин
    2. Подбор разных препаратов к индивидуальной чувствительности пациента 5-7 дней супрастин -> 5-7 дней парлазин -> 5-7 дней эролин
    Прием препарата в течение 5-7 дней, при отсутствии положительной динамики — смена препарата (на основании рекомендаций главного детского аллерголога МЗ РФ профессора, д.м.н. В.А. Ревякиной, ГУ НЦ Здоровья детей РАМН).

    Эффективной является и комбинация кестина с фенкаролом, как у взрослых, так и у детей.

    К специфическим методам лечения пищевой аллергии относятся элиминация пищевого аллергена и аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ).

    Элиминация пищевого аллергена

    Элиминация, или исключение из питания причиннозначимого пищевого аллергена, относится к основным методам терапии пищевой аллергии, а в случаях, когда пищевая аллергия развивается к редко употребляемым пищевым продуктам (например, клубника, шоколад, крабы и пр.), единственным эффективным методом лечения.

    Элиминация требует не только исключения конкретного пищевого продукта, ответственного за развитие сенсибилизации, но и любых других, в состав которых он входит даже в следовых количествах.

    При назначении элиминационной диеты необходимо строго следить за тем, чтобы больной получал питание, соответствующее по объему и соотношению пищевых ингредиентов массе тела и возрасту.

    Большой вклад в составление элиминационных диет внес Rowe, который разработал элиминационные диеты для больных с пищевой аллергией к молоку, яйцу, пищевым злакам, а также к сочетанным формам пищевой аллергии.

    При пищевой непереносимости больные нуждаются не в элиминационных диетах, а лишь в адекватной терапии и коррекции питания, соответствующего сопутствующим соматическим заболеваниям.

    При истинной пищевой аллергии больным следует назначать элиминационные диеты с полным исключением причиннозначимых пищевых аллергенов и других продуктов, в состав которых они могут входить. При назначении элиминационных диет важно не только указать, какие продукты исключаются из питания, но и предложить пациенту перечень пищевых продуктов, которые можно включать в диету. Элиминационная диета по объему и соотношению пищевых ингедиентов должна полностью соответствовать возрасту больного, сопутствующим заболеваниям и энергетическим затратам. Элиминация пищевого продукта назначается только при доказанной аллергии к нему.

    При назначении элиминационной диеты необходимо исключать и продукты, имеющие с пищевым аллергеном перекрестные реакции (молоко — говядина, пищеварительные ферменты; плесневые грибы — кефир, сыр, дрожжевая выпечка, квас, пиво и др.; пыльца растений — фрукты, овощи, ягоды и др.).

    При отсутствии положительной динамики симптомов пищевой аллергии в течение 10 дней после назначения элиминациии диеты следует пересмотреть перечень рекомендуемых больному продуктов и выявить причину неэффективности назначенной диеты.

    Варианты диет при пищевой аллергии
    1. Беззлаковая диета: исключить крупы, муку и мучные изделия, приправы, соусы и др.). Можно: мясо, рыба, овощи, фрукты, яйца, молочные продукты и др. (при отсутствии аллергии к ним).
    2. Диета с исключением яиц: исключить яйца и приправы, майонез, кремы, соусы, кондитерские, макаронные и хлебобулочные изделия с содержанием яиц). Можно: мясо, молочные продукты, крупы, муку и мучные изделия без яиц, овощи, фрукты (при отсутствии аллергии к ним).
    3. Диета с исключением молока: исключить молоко и молочные продукты, каши на молоке, сгущенное молоко, творог, сметану, кондитерские, макаронные и хлебобулочные изделия с содержанием молока), сливочное масло, сыры, конфеты, содержащие молоко. Можно: мясо, рыба, яйца, крупы, овощи и фрукты, мучные изделия без молока и др. (при отсутствии аллергии к ним).
    4. Диета с исключением молока, яиц и злаков: исключить продукты, содержащие молоко, яйца, пищевые злаки.

    В настоящее время имеется большой выбор продуктов питания промышленного производства, рекомендованных для больных с истинными и ложными аллергическими реакциями, как для детей, так и взрослых, которые включают различные смеси на основе гидролизатов молочного белка, изолята соевого белка, гипоаллергенные монокомпонентные мясные консервы и пюре, гипоаллергенные безмолочные каши и др. В частности, уже более полувека западногерманская фирма HUMANA предлагает программу детского питания, включающего лечебные и профилактические продукты и продукты прикорма. Большинство продуктов, входящих в него, может применяться детьми различного возраста и взрослыми. В разработке состава смесей учитываются все новейшие достижения и требования ВОЗ и Европейского общества педиатров, гастроэнтерологов и диетологов. Для детей с повышенным риском возникновения аллергии, а также для детей с пищевой аллергией, непереносимостью белков сои можно, начиная с первых дней жизни, рекомендовать смесь «Humana HA1», которая может применяться и как единственное питание, у детей, находящихся на искуственном вскармливании, и как дополнение к естественному вскармливанию, сразу же после кормления грудью или любым другим гипоаллергенным молочным питанием для младенцев.

    «Humana HA2» можно рекомендать детям после 4 мес, у которых есть повышенный риск развития аллергии. Смесь содержит расщепленные белки, хорошо насыщает и усваивается, не содержит белого сахара-песка и глютена.

    «Humana HA Каша» — специальная гипоаллергенная каша для детей после 4-месячного возраста и для взрослых. «Humana HA Каша» назначают как дополнение к кормлению грудью, к «Humana HA1», «Humana HA2» или любому другому питанию для детей.

    При аллергии к коровьему молоку рекомендовано использование специальных смесей, приготовленных на основе гидрализатов молочного белка, соевые смеси, безмолочные смеси (каши).

    Например, «Humana SL» изготовлена на основе растительного белка. Этот продукт можно давать, начиная с первого месяца, вплоть до школьного возраста. «Humana SL» не содержит коровьего молока , молочного белка , галактозы, белого сахара-песка, клейковины.

    При сопутствующей патологии ЖКТ можно рекомендовать программу «Humana HN лечебное питание».

    Расчет размера порции «Humana HN лечебное питание» на одно кормление зависит от индивидуальных особенностей ребенка и взрослых (табл. 3).

    Таблица 3. Расчет размера порции «Humana HN лечебное питание» на одно кормление

    Возраст Вода (мл) Количество мерных ложек Объем смеси (мл) Количество кормлений в день (жидкая 14,5% смесь) Количество кормлений в день (каша 30%)
    1-3 мес 120 4 130 6
    4-5 мес 150 5 170 5-6
    После 6 мес 150 6
    13
    200
    300
    3-4 1-2
    Ранний школьный возраст 150 13 200 4-5
    Взрослые При необходимости в качестве дополнительного питания (каша 30%)

    Существуют и другие программы питания для детей и взрослых, выпускаемые отечественными и зарубежными фирмами, которые назначаются с учетом показаний и противопоказаний к их применению.

    В частности, компания «Хайнц» производит каши в г. Георгиевске Ставропольского края, завозит пюре, соки и печенье из Италии, пюре и каши из Англии.

    Компания «Хайнц» в производстве питания категорически не применяет генетически модифицированные продукты (ГМП) и добровольно анализирует сырье (муку) и готовый продукт на наличие ГМП. Все итальянское питание производится по программе «Хайнц»-Оазис», что означает государственную сертификацию всей производственной цепочки — от выращивания сырья (овощи и фрукты) и откорма животных (мясо) до 24-часового мониторинга качества и безопасности готового продукта. Компания гарантирует производство питания из растительного сырья, выращенного на полях без пестицидных и гербицидных удобрений, и использование мяса животных, выкормленных исключительно растительным сырьем из сертифицированных источников, без применения различных пищевых добавок, сырья, не подвергавшегося воздействию антибиотиков, и пр. На заводе имеется поименный список стад, эти стада на периодической основе контролируются ветеринарными службами Италии и компании. Аналогично обстоит дело и на заводах в Англии.

    Компания «Хайнц» выпускает широкий ассортимент питания, из которого можно составить и аглютеновую диету, и диету для детей с лактазной непереносимостью, и при пищевой непереносимости, обусловленной патологией ЖКТ.

    Наибольшие проблемы в составлении диеты возникают у врача при назначении питания детям первых месяцев жизни, находящихся на искусственном вскармливании. В этих случаях дети, как правило, получают смеси на основе коровьего молока. Как показывает клинический опыт, именно в этом возрасте отмечаются симптомы непереносимости молочных смесей и необходимость включения в питание заменителей грудного молока.

    В таких ситуациях врачу приходиться учитывать ряд проблем, возникающих при назаначении заменителей грудного молока, а именно: имеется ли у ребенка истинная пищевая аллергия к коровьему молоку или только непереносимость, связанная с расстройствами функционирования ЖКТ или другими причинами, указанными выше; необходимость временного назначения заменителей грудного молока с целью профилактики последующей сенсибилизации к пищевым продуктам у детей с отягощенной аллергологической наследственностью, особенно по пищевой аллергии.

    В зависимости от особенностей клинического течения истинной и ложной пищевой аллергии к коровьему молоку, детям рекомендуют различные смеси. Как указано выше, существуют смеси на основе сои, гидролизатов белка, аминокислот, молока других животных, кисломолочные смеси. При истинной пищевой аллергии к коровьему молоку у детей первого года жизни для питания можно рекомендовать смеси на основе гидролизата белка (табл. 4).

    Таблица 4. Пептиды с различным молекулярной массой в гидролизованных смесях

    Гидролизаты Молекулярная масса (в кДа)
    20
    Альфаре 50,7 40,2 4,9 2,6 0,4 1,1
    Нан-га 31,4 41,9 7 7 4,2 8,6
    Прегестемил 69,9 23,5 0,9 0,3 0,1 4,3
    Фрисопеп 40,9 48,6 5,8 3,3 0,6 0

    К основным недостаткам гидролизованных смесей относятся высокая стоимость продукта, низкие вкусовые качества, недостаточная доступность для населения.

    Проведенные в последние годы научные исследования российских и западных ученых, показали эффективность замены коровьего молока на козье у больных пищевой аллергией, что связывают с особенностями физико-химической структуры козьего молока. В частности, в козьем молоке основной казеиновой фракцией является бета-казеин и отсутствует альфа S-1-казеин и гамма-казеин. Кроме того, основным сывороточным белком коровьего молока является бета-лактоглобулин, обладающий выраженной сенсибилизирующей активностью, а в козьем молоке основным сывороточным белком является альфа-лактальбумин (табл. 5).

    Таблица 5. Сравнение белков коровьего и козьего молока (г/л)

    Белки молока Коровье молоко Козье молоко
    альфа S-1-казеин 13,7 0
    β-казеин 6,2 22,8
    γ-казеин 1,2 0
    β-лактоглобулин 3,0 2,6
    α-лактальбумин 0,7 4,3
    Иммуноглобулины 0,6 0
    Сывороточный альбумин 0,3 0
    Всего 29,4 29,7

    Более того, белки козьего молока отличаются от коровьего и по структурным свойствам. В таблице 6 указано содержание основных пищевых веществ в женском, коровьем и козьем молоке.

    Таблица 6. Содержание основных пищевых веществ в женском, коровьем и козьем молоке (на 100 мл) [по И.И. Балаболкину и соавт., 2004]

    Пищевые вещества Женское молоко Коровье молоко Козье молоко
    Белки (г):
    Казеин (%)
    Сывороточные белки (%)
    1,0-2,0
    60
    40
    2,8-3,3
    80
    20
    2,9-3,1
    75
    25
    Жиры (г) 4,5 4,0 4,1
    Углеводы (г)
    Лактоза
    6,5
    6,5
    4,6
    4,6
    4,3
    4,3
    Энергитическая ценность (ккал) 75 66,5 66

    Данные о количественных и структурных различиях в содержании пищевых ингредиентов в женском, коровьем и козьем молоке послужили основанием для поиска и разработки продуктов на основе козьего молока для использования не только в качестве заменителя жеснского молока, но и при непереносимости коровьего молока, и при пищевой непереносимости, обусловленной заболеваниями ЖКТ у взрослых.

    Компания БИБИКОЛЬ выпускает линию сухих молочных смесей на основе козьего молока для детей и взрослых. Адаптированная молочная смесь «НЭННИ» рекомендована для детей от момента рождения при невозможности грудного вскармливания и при непереносимости коровьего молока и сои.

    Витаминизированная молочная смесь «НЭННИ Золотая козочка» рекомендуется детям в возрасте от одного года, производится в Новой Зеландии из экологически чистого козьего молока. Отличается от сухой смеси «НЭННИ для детей от рождения» более высоким содержанием белка, минеральных веществ и витаминов, обеспечивающих потребности растущего организма.

    АМАЛТЕЯ — быстрорастворимое козье молоко для взрослых, производится в Голландии из свежего козьего молока по технологии, сохраняющей его биологическую ценность. Рекомендуется больным с непереносимостью коровьего молока, беременным и кормящим женщинам для обеспечения повышенной потребности в кальции, фолиевой кислоте, витаминах, минеральных веществах и для профилактики пищевой аллергии, а также лицам пожилого и старческого возраста, спортсменам в период интенсивных тренировок и при стрессах.

    Существуют и другие продукты питания, предназначенные для больных пищевой аллергией и пищевой непереносимость, информация о которых имеется в периодической печати. Кроме вышеуказанных продуктов питания, имеются и другие предложения различных отечественных и зарубежных фирм, знакомство с которыми позволяет подобрать наиболее оптимальную индивидуальную диету.

    Гипоаллергенная диета характеризуется исключением из питания продуктов, обладающих выраженной сенсибилизирующей активностью и содержащих продукты, богатые гистамином, тирамином, гистаминолибераторами.

    Детям в возрасте от 0 до 1,5 лет из питания исключают куриные яйца, рыбу, морепродукты, бобовые, пшено, орехи, арахис, цельное или разведенное коровье молоко и его разведения.

    У взрослых из питания исключают также алкогольные напитки (любые), прянности, копченности и другие продукты, содержащие в избытке гистамин, тирамин, пищевые добавки, биологически активные добавки (Приложение 2).

    При назначении гипоаллергенной диеты больным с ПАР необходимо точно указать длительность ее применения и порядок расширения диеты после устранения симптомов непереносимости пищевых продуктов. В основном гипоаллергенную диету назначают сроком от 3 нед до 2 мес. Пациенты, получающие гипоаллергенную диету, должны вести пищевой дневник, анализ которого позволяет с достаточной вероятностью выявить основные причины непереносимости пищевых продуктов. Гипоаллергенная диета назначается и как один из этапов подготовки больного к проведению провокационных оральных тестов и проведения двойного-слепого плацебо-контролированного исследования с пищевыми продуктами.

    Аллергенспецифическая иммунотерапия при пищевой аллергии проводится лишь в том случае, когда в основе заболевания лежит реагиновый механизм, а пищевой продукт является жизненно необходимым (например, аллергия к молоку у детей). Первые попытки проведения АСИТ при пищевой аллергии осуществлялись в начале 20-х годов XX в. Были предложены разные методы ее проведения: пилюльный, пероральный, подкожный. Однако многие исследователи пришли к заключению о низкой эффективности АСИТ пищевыми аллергенами при пищевой аллергии. Тем не менее мы считаем, что вопрос о целесообразности проведения специфической иммунотерапии при пищевой аллергии еще не решен окончательно и требует дальнейшего изучения.

    Профилактика пищевой аллергии направлена на устранение (желательно наиболее полное) причинозначимых пищевых аллергенов, факторов риска и провоцирующих факторов развития пищевой аллергии, с учетом возраста, наличия генетически детерминированной предрасположенности к развитию аллергии и при проведении адекватной коррекции сопутствующих соматических заболеваний.

    Пищевой анамнез
    (указать время последнего приема пищевого продукта, время появления, длительность и особенности клинических проявлений реакции, чем купировалась реакция)

    Продукты
    Мясо: говядина, свинина, баранина, другие сорта
    Рыба и рыбные продукты
    Птица
    Масло: Сливочное, Подсолнечное, Оливковое, другие сорта
    Молоко и молочные продукты
    Яйца
    Овощи
    Фрукты
    Ягоды
    Мучные продукты
    Крупы
    Орехи
    Кофе
    Мед
    Грибы
    Шоколад
    Острые и копченые изделия

    Общая неспецифическая гипоаллергенная диета

    РЕКОМЕНДУЕТСЯ ИСКЛЮЧИТЬ ИЗ РАЦИОНА:
    1. Цитрусовые — апельсины, мандарины, лимоны, грейпфруты и др.
    2. Орехи — фундук, миндаль, арахис, и др.
    3. Рыбу и рыбные продукты — свежую и соленую рыбу, рыбные бульоны, консервы из рыб, икру и др.
    4. Птицу — гуся, утку, индейку, курицу и др. — и изделия из нее.
    5. Шоколад и шоколадные изделия.
    6. Кофе.
    7. Копченые изделия.
    8. Уксус, горчицу, майонез и прочие специи.
    9. Хрен, редис, редьку.
    10. Томаты, баклажаны.
    11. Грибы.
    12. Яйца.
    13. Молоко пресное.
    14. Клубнику, землянику, дыни, ананасы.
    15. Сдобное тесто.
    16. Мед.
    17. Категорически запрещается употреблять все алкогольные напитки.

    В ПИЩУ МОЖНО УПОТРЕБЛЯТЬ:
    1. Мясо говяжье нежирное отварное.
    2. Супы крупяные, овощные:
    а) на вторичном говяжьем бульоне,
    б) вегетарианские.
    3. Масло сливочное, оливковое.
    4. Картофель отварной.
    5. Каши — гречневую, геркулесовую, рисовую.
    6. Молочнокислые продукты однодневные — творог, кефир, простоквашу.
    7. Огурцы свежие, петрушку, укроп.
    8. Яблоки печеные.
    9. Чай.
    10. Сахар.
    11. Компоты из яблок, сливы, смородины, вишни, сухофруктов.
    12. Белый не сдобный хлеб.

    Пищевой рацион включает приблизительно 150 г белков, 250 г углеводов, 150 г жиров, что соответствует энергитической ценности около 2800 ккал.

    РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
    1. Клинические реакции на пищу. Под ред. М.Х. Лессоф. М., Медицина, 1986, 254 с.
    2. Клиническая аллергология. Под. ред. Р.М. Хаитова. М., «МЕДпресс-информ», 2002, 623 с.
    3. Боровик Т.Э., Ревякина В.А., Макарова С.М. Современные представления о лечебном питании при пищевой аллергии у детей раннего возраста. Доктор. Ру, 2004, № 2, с. 2.
    4. Лусс Л.В. Пищевая аллергия. Аллергия, астма и клин. иммунол., 2002, т. 6 , № 12, с. 3-14.

    Влияние холестерина и его эфиров на синтез лейкотриенов 5-липоксигеназой клеток млекопитающих тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Александров, Дмитрий Андреевич

    • Специальность ВАК РФ 02.00.10
    • Количество страниц 128
    • Скачать автореферат
    • Читать автореферат

    Оглавление диссертации кандидат химических наук Александров, Дмитрий Андреевич

    II.1. 5-ЛИПОКСИГЕНАЗА: РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТА В

    КЛЕТКЕ И СИНТЕЗ ЛЕЙКОТРИЕНОВ /ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ/

    II. 1.1. 5-Липоксигеназа: реакции

    II. 1.2. 5-LO: структура гена и регуляция экспрессии

    II. 1.3.Факторы, регулирующие активность 5-LO 1 б

    II. 1.3.4. Липидные гидропероксиды

    II. 1.3.5. Стимуляция клеточными белками

    II. 1.3.6. 5-Ш-активирующий белок (FLAP)

    II. 1.4. Внутриклеточное распределение 5-LO. Роль FLAP

    II. 1.5. Регуляция активности 5-LO в клетке

    II. 1.5.1. Активация 5-LO фосфорилированием

    II. 1.5.2. Эндогенные ингибиторы 5-липоксигеназного пути

    П.1.5.3. Белковые взаимодействия 5-LO 37 II. 1.6. Роль лейкотриенов в воспалительных процессах и пути подавления лейкотриенового синтеза

    II. 1.6.1. Биологическое действие лейкотриенов

    II. 1.6.2. Направленное генетическое подавление 5-LO

    II.1.6.3. Ингибиторы биосинтеза лейкотриенов

    II. 1.6.3.1. Ингибиторы FLAP

    II. 1.6.3.2. Прямые ингибиторы 5-LO

    II. 1.6.3.2.1. Окислительно-восстановительные ингибиторы 44 II.1.6.3.2.2. Fe-лигандные со слабыми окислительно-восстановите льными свойствами 44 II. 1.6.3.2.3. «Не окислительно-восстановительные» конкурентные ингибиторы 5-LO

    II.2. СУЛЬФАТ ХОЛЕСТЕРИНА: БИОСИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

    11.2.1. СХ в плазме крови

    11.2.2. Распределение СХ в тканях

    11.2.3. Синтез и метаболизм СХ

    11.2.4. Холестериновые сульфотрансферазы

    11.2.5.Физиологическая значимость СХ

    11.2.5.1. Синтез стероидов

    11.2.5.2. Метаболизм липидов

    11.2.5.3. Мембранные эффекты СХ

    11.2.5.4. Участие СХ в регуляции ферментов 55 III. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА И ЕГО ЭФИРОВ НА

    СИНТЕЗ ЛЕЙКОТРИЕНОВ 5-ЛИПОКСИГЕНАЗОЙ КЛЕТОК

    МЛЕКОПИТАЮЩИХ /РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ/ 58 III. I Действие холестерина и его производных на синтез продуктов 5-LO активности в нейтрофилах человека в суспензии и при взаимодействии с различными биологическими поверхностями. 59 ULI. 1. Подавление синтеза лейкотриенов свободным холестерином и его производными в PMNL

    111.1.2. Экзогенная АА нивелирует ингибирующее воздействие X и СХ на синтех лейкотриенов

    111.1.3. СХ стимулирует адгезию PMNL к коллагену и эндотелию

    111.1.4. Влияние СХ на доступность субстрата для 5-LO

    111.1.4.1. СХ препятствует высвобождению АА в PMNL

    111.1.4.2. СХ вытесняет cPLA2 из ядерной мембраны PMNL 70 IUI.5. СХ препятствует транслокации 5-LO к ядерной мембране PMNL 71 Ш.1.6. СХ подавляет активность 5-LO в цитозольной фракции PMNL 72 III.L7. Исследование роли отрицательного заряда эфиров холестерина в подавлении синтеза лейкотриенов.

    111.1.7.1. Синтез фосфата холестерина (ФХ)

    111.1.7.2. Сравнение эффективности СХ и ФХ на разных типах клеток 74 III.I.8. Изучение кинетических закономерностей ингибирования 5-LO анионными производными холестерина

    III.I.8.1. СХ и ФХ подавляют синтез LTs в суспензионных клетках и клеточных гомогенатах

    Ш.1.8.2. Получение кинетических характеристик ингибирования 5-ЬО под действием ФХ 78 III.II. Синтез лейкотриенов зависит от содержания холестерина в клеточных мембранах

    III.II. 1. Холестерин и СХ оказывают кумулятивное воздействие на синтез лейкотриенов 82 Ш.П.2. Действие МрСБ

    Ш.П.2.1. МрСБ увеличивает высвобождение АА из состава мембран 83 Ш.П.2.2. Подавление синтеза лейкотриенов под действием СХ снимается при помощи МрСБ

    Ш.П.З. Действие комплекса ПЭГ-холестерин

    Ш.П.4. Эффект СХ чувствителен к ингибиторам эндоцитоза 87 Ш.Ш. Влияние эфиров холестерина на экспрессию 5-ЬО в различных клетках Гипотеза о роли ядерных рецепторов в регуляции экспрессии 5-ЬО на уровне транскрипции

    Ш.1П.1. СХ способен подавлять экспрессию 5-ЬО в РМЫЬ 90 Ш.Ш.2. Гипотеза об участии ретиноидных ядерных рецепторов 11СЖа1 в регулировании экспрессии 5-ЬО

    IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 96 1У.1. Реактивы и материалы

    Подготовка рабочих препаратов

    Синтез фосфата холестерина

    1У.2. Методы исследования.

    Культивирование клеточных линий КВЬ-1 и ММ

    Выделение и культивирование эндотелиальных клеток

    Приготовление коллагенированных поверхностей

    Адгезия нейтрофилов к эндотелию и коллагену

    Определение количества продуктов 5-ЬО активности в клетках

    Синтез 5-липоксигеназных продуктов в клетках.

    Синтез5 -липоксигеназных продуктов в клеточных гомогенатах

    Анализ 5-липоксигеназных продуктов

    Подготовка проб к хроматографии

    Хроматографический анализ продуктов

    Радиоактивно меченые РММ,

    Определение внутриклеточной локализации 5-липоксигеназы

    Влажный перенос на трансблоттере

    Рекомендованный список диссертаций по специальности «Биоорганическая химия», 02.00.10 шифр ВАК

    Липоксигеназное окисление полиненасыщенных жирных кислот 1999 год, доктор химических наук Судьина, Галина Федоровна

    Адгезия и синтез лейкотриенов при взаимодействии нейтрофилов с эндотелием, коллагеном, фибронектином 1999 год, кандидат химических наук Пушкарева, Марина Александровна

    Исследование механизма действия липополисахаридов различной структуры на функции нейтрофилов человека 2009 год, кандидат химических наук Загряжская, Анна Николаевна

    Регуляция входа Ca2+ в электроновозбудимых клетках Ca2+-мобилизующими агентами 1999 год, кандидат биологических наук Дедкова, Елена Николаевна

    Влияние лизосомотропных соединений на функциональную активность лизосомного аппарата клетки 2003 год, кандидат биологических наук Леонтьева, Екатерина Андреевна

    Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние холестерина и его эфиров на синтез лейкотриенов 5-липоксигеназой клеток млекопитающих»

    Лейкотриены (LTs) представляют собой группу физиологически активных соединений, играющих важную роль как в системе защиты организма, так и в развитии воспалительных процессов (рис. 1). Установлено, что лейкотриены являются медиаторами таких заболеваний как аллергия, экзема, бронхиальная астма, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, псориаз и другие. Кроме того, лейкотриены используются лейкоцитами в качестве молекул межклеточного взаимодействия и влияния на функцию других клеток. Лейкотриены являются продуктами диоксигенирования арахидоновой кислоты (АА). В нейтрофилах человека (polymorphonuclear leukocytes, PMNL) ключевым ферментом синтеза лейкотриенов является 5-липоксигеназа (5-LO, КФ 1.13.11.34). Основными метаболитами АА в нейтрофилах являются лейкотриен В4 (LTB4) и 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (5-НЕТЕ).

    Лейкотриены В4, С4, D4, Е4

    Защитная функция организма

    Рис. 1 Лейкотриены — участники защитной системы организма и заболеваний воспалительной природы.

    Как уже упоминалось, лейкотриены участвуют в развитии множества заболеваний воспалительной природы. Так, роль лейкотриенов в общей патофизиологии астмы характеризуется участием в развитии бронхоспазма, нарушении проницаемости сосудов, секреции слизи, жизнедеятельности воспалительных клеток. Лейкотриены являются одними из основных индукторов артритных воспалений, причем к настоящему времени установлена прочная взаимосвязь между воспалительными процессами при артрите различной этиологии и развитием сердечнососудистых заболеваний. Так, при ассоциации ревматоидного артрита с дислипидемией, в анамнезе большой части пациентов наблюдается раннее развитие ишемической болезни сердца (ИБС). Один из основных продуктов метаболизма А А -лейкотриен В4 имеет существенное значение в развитии гнойного воспаления, и является мощным хемоаттрактантом.

    Учитывая широкий спектр биологического действия лейкотриенов, подробное изучение механизмов регуляции их синтеза является актуальной задачей биоорганической химии, молекулярной биологии и медицины.

    При развитии атеросклероза синтез лейкотриенов в лейкоцитах может модулироваться холестерином, огромное значение которого в атерогенезе является общепризнанным. В атеросклеротических бляшках обнаружен также сульфат холестерина (СХ), однако его биологическая роль пока мало изучена. Исследование механизмов регуляции активности 5-ЬО под действием холестерина и его эфиров особенно актуально в свете недавнего открытия того, что в атеросклеротических зонах резко повышена экспрессия 5-ЬО. В этой связи, исследование действия сульфата и других производных холестерина на синтез лейкотриенов представляет несомненный интерес.

    Синтез лейкотриенов — процесс, осуществляемый целым набором ферментов и вспомогательных факторов. Информация о наиболее важных участниках синтеза лейкотриенов приводится в таблице 1.

    5-липоксигеназа ПАР ЬТА4-гидролаза ЬТС4-синтаза

    78 кДа 18 кДа 69 кДа 18 кДа

    Цитозольный белок Мембранный белок Цитозольный белок Мембранный белок

    Диоксигеназная активность переводит АА в 5-НрЕТЕ Связывает АА Переводит LTA4 в LTB4 Переводит LTA4 в LTC4

    Дегидратазная активность переводит 5-НрЕТЕ в LTA4 Необходим для активации 5-ЬО в клетке

    Несмотря на активные изыскания, к настоящему времени больших результатов в лечении воспалительных процессов путем подавления синтеза лейкотриенов или блокации их рецепторов пока не достигнуто. Обнадеживающие данные получены только по немногим областям, таким как лечение некоторых форм астмы, защита тканей сердца от последствий воздействия ионизирующего излучения при лучевой терапии и ряд других. Большинство известных ингибиторов 5-липоксигеназы, хотя и многообещающие in vitro, оказываются неприменимыми in vivo. Чаще всего это происходит из-за высокой токсичности и ряда опасных побочных эффектов.

    Цель работы состояла в изучении эффектов холестерина и его эфиров на активность 5-LO, определении основных закономерностей взаимодействия указанных веществ с этим ферментом и другими участниками метаболического каскада АА.

    В данной работе для изучения подавления активности 5-LO и синтеза лейкотриенов были выбраны физиологичные соединения — холестерин и его эфиры. Использование холестерина позволило моделировать условия начальных стадий развития атеросклероза с использованием эндотелиальных клеток и нейтрофилов и именно в этих условиях изучать синтез лейкотриенов. Полученные данные выявили важную роль отрицательно заряженных эфиров холестерина в подавлении синтеза лейкотриенов.

    В диссертационной работе впервые показано, что анионные производные холестерина являются регуляторами синтеза лейкотриенов в нейтрофилах человека. Согласно полученным в данной работе результатам, СХ действует на синтез лейкотриенов по нескольким механизмам.

    СХ ингибировал высвобождение АА, т.е. снижал концентрацию субстрата для синтеза лейкотриенов. Показано, что СХ частично вытеснял сРЬА2 из состава ядерных мембран. Кроме того, согласно данным иммуноблоттинга, СХ ингибировал транслокацию и связывание 5-ЬО с ядерной мембраной РМЫЪ, что снижало активность фермента и синтез лейкотриенов в клетках.

    Продемонстрирован прямой ингибирующий эффект сульфата и фосфата холестерина на 5-ЬО в гомогенатах клеток. На примере фосфата холестерина было показано, что анионные эфиры холестерина являются прямыми ингибиторами 5-ЬО, подавляющими активность фермента по неконкурентному механизму. Определена константа ингибирования К; 5-ЬО фосфатом холестерина, составившая 110 мкМ. Открытое в данной работе свойство СХ подавлять синтез лейкотриенов указывает на возможную регуляторную роль сульфотрансфераз и сульфатаз в образовании 5-ЬО продуктов в организме.

    Изучено влияние на синтез лейкотриенов, оказываемое различными агентами, регулирующими содержание холестерина и его эфиров в клетке. Показано, что холестерин увеличивает ингибирующий эффект СХ. В то же время, агенты способные экстрагировать холестерин, такие как метил-(3-циклодекстрин (М(ЗСБ), значительно ослабляют ингибирующее действие холестерина и СХ, оказываемое ими на активность 5-ЬО и синтез лейкотриенов.

    Обнаружено, что СХ подавляет экспрессию 5-ЬО в клетках ММ6. Предложена модель этого процесса, в которой экспрессия гена 5-ЬО контролируется на уровне транскрипции посредством связывания СХ с ретиноидными ядерными рецепторами 1иЖа1.

    Полученные в данной работе данные могут быть использованы при разработке новых методов диагностики и терапии воспалительных процессов.

    II.1. 5-ЛИПОКСИГЕНАЗA: РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТА В КЛЕТКЕ И СИНТЕЗ ЛЕЙКОТРИЕНОВ

    5-липоксигеназа (5-L0) является ключевым ферментом в синтезе лейкотриенов -физиологически активных соединений, играющих важную роль как в системе защиты организма, так и в развитии воспалительных процессов. Синтез лейкотриенов происходит в основном в гранулоцитах, моноцитах/макрофагах и тучных клетках. Для эффективного синтеза лейкотриенов в клетке важно четко режиссированное взаимодействие группы ферментов и кофакторов.

    После стимуляции клетки 5-LO активируется при повышении внутриклеточной концентрации кальция, либо путем сигнального фосфорилирования. При этом происходит и активация фосфолипазы А2 (cPLA2), которая осуществляет высвобождение арахидоновой кислоты (АА) из состава фосфолипидов клеточных мембран. АА метаболизируется 5-LO в неустойчивое промежуточное производное -лейкотриен А4 (LTA4). В дальнейшем LTA4 может превращаться в лейкотриен В4 (LTB4) лейкотриен А4 гидролазой или связываться с глутатионом и превращаться в LTC4 лейкотриен С4 синтазой (рис. 2). Нейтрофилы и моноциты в основном продуцируют LTB4, в то время как эозинофилы, базофилы и тучные клетки в основном синтезируют LTC4. Выход LTC4 в межклеточное микроокружение и последующее расщепление глутатиона приводят к образованию LTD4, а затем LTE4. LTA4 также может транспортироваться в соседние клетки, где претерпевает дальнейшие превращения. Например, клетки, неспособные самостоятельно синтезировать LTA4, но обладающие ЬТС4-синтазой (тромбоциты, эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры сосудов) или ЬТА4-гидролазой (эритроциты), могут участвовать в таком «трансклеточном» синтезе лейкотриенов и липоксинов .

    Информация о клеточной биологии 5-LO и всего арахидонового каскада пока достаточно скудна и много вопросов, связанных с регуляцией 5-липоксигеназной активности, остается без ответа. Ясно, что такие факторы как редокс потенциал

    Л I мембран клетки, количество АА, уровень Са , наличие 5-Ш-активирующего белка (FLAP) и активирующей киназы МАРК, внутриклеточная локализация самой 5-LO имеют основное влияние на продукцию лейкотриенов. Понять взаимосвязь этих факторов и определить высокоселективные способы воздействия на каждый из них в отдельности — вот задача, которую предстоит еще решить для успешного фармакологического вмешательства в синтез лейкотриенов.

    Мембранные фосфолипиды сРЪА2 арахидоновая кислота (АА)

    БЗДгЗИ-сИНЕТЕз Цзо-ЬТВ4) соон со-ОН-ЬТВ4 I й-СООН-ЬТВ4

    Рис. 2 Общая схема клеточного метаболизма АА по 5-липоксигеназному пути.

    П.1.1. 5-Липоксигеназа: реакции

    5-Липоксигеназа была открыта в 1976 году, когда обнаружилось, что метаболизм АА в полиморфноядерных лейкоцитах (РМЖ) кролика приводит к образованию 5(8)-гидроперокси-6-/и/7йнс-8,11,14-г/мс-эйкозатетраеновой кислоты (5-НрЕТЕ) и соответствующего гидроксильного производного 5(8)-гидрокси-6-шрш/с-8,11,1 А-цис-эйкозатетраеновой кислоты (5-НЕТЕ) [1]. Это открытие привлекло большое внимание, поскольку совместное образование 5-НЕТЕ и ЬТВ4 также наблюдалось в лейкоцитах человека [2]. Также было обнаружено, что субстанция из клеток, испытавших анафилактический шок, состоит из смеси цистеиниловых лейкотриенов С4, Б4 и Е4, которые также являются продуктами 5-ЬО пути метаболизма АА [3].

    На сегодняшний день известно, что 5-ЬО является диоксигеназой, проявляющей две ферментативные активности, ведущие к образованию ЬТА4. Оксигеназная активность проявляется в том, что 5-ЬО осуществляет встраивание молекулярного кислорода в АА. Последующее образование неустойчивого эпоксида — ЬТА4 -осуществляется благодаря ЬТА4-синтазной активности этого фермента [4, 5]. 5-ЬО сначала катализирует отщепление про-8 атома водорода в положении С7 АА. После этого следует присоединение молекулярного кислорода по положению С5. Таким образом образуется 5-НрЕТЕ [6]. Последующая трансформация 5-НрЕТЕ в ЬТА4 включает отщепление про-11 водорода в позиции СЮ и аллильный сдвиг радикала на С6 с образованием 5,6-эпоксида [7]. При восстановлении пероксида 5-НрЕТЕ происходит образование 5-НЕТЕ (рис.2).

    В реакциях 5-ЬО ключевую роль играет не-гемовый атом железа активного центра, координированный №^-367, Н1б-372, Н1з-550 и С-концевым Не. Этот атом железа служит донором/акцептором электронов при катализе. С помощью ПМР было показано, что в неактивном ферменте железо находится в полувосстановленном состоянии (+2), а при обработке гидропероксидами жирных кислот оно переходит в окисленную форму +3 [8, 9]. Затем восстанавливающие агенты снова переводят железо активного центра в форму +2. Локализация иона железа в молекуле 5-ЬО показана на структурной модели фермента (рис. 3).

    С-2 подобный домен

    5-LO: структурная организация N

    Ион железа акт ивного центра

    Участки связывания с мембраной

    Реакционный профиль 5-ЬО состоит из стадии инициации, в ходе которой окисляется железо активного центра фермента, стадии линейного развития, на которой достигается наибольшая скорость превращения и стадии необратимой инактивации. Интересно, что жирные гидропероксиды, необходимые для перевода фермента в активное состояние, могут быть причиной быстрой инактивации 5-ЬО [10].

    Рис. 3 Внешний вид 5-ЬО. Модель построена на основе структуры 15-ЬО кролика. Видна 2-доменная структура, отмечены места связывания железа активного центра и ионов Са2+. Розовыми стрелками отмечены участки связывания 14-концевого С2-подобного домена, отвечающие за При восстановлении 5- взаимодействие с ядерной мембраной. НрЕТЕ проявляется псевдопероксидазная активность 5-ЬО [11-13]. Показано, что такие ингибиторы 5-ЬО как ]М-гидроксимочевины, гидроксамовые кислоты снижают именно псевдопероксидазную активность. Это показывает, что в некоторой степени эффективность этих ингибиторов может быть обусловлена частичным восстановлением железа +3 в железо +2 [13].

    II.1.2. 5-LO: структура гена и регуляции экспрессии кДНК 5-LO была клонирована из человеческих, мышиных, крысиных клеток и клеток хомячка. Оказалось, что она кодирует зрелый белок длиной 672-673 АК [14]. Выделенный из лейкоцитов различных организмов, белок оказался растворимой мономерной молекулой и имел молекулярную массу от 72 до 80 кДа [15]. Однако, кристаллическая форма белка так и не была получена и информация по структурной организации все еще является ограниченной.

    Ген 5-LO человека расположен в 10 хромосоме и содержит 14 экзонов, в промоторной области обнаружены типичные TATA и ССААТ последовательности.

    Промоторная область богата набором G+C и содержит несколько сайтов связывания факторов транскрипции таких как c-myb, АР-2, NF-kB, Spl, Sp3, Egr-2. Также в промоторной области имеются участки связывания ядерных ретиноидных рецепторов: RZRalpha и RZR-связанный орфановый рецептор RORalpha. Особое внимание привлекают 5 GC-тандемных последовательностей, которые способны специфически связывать факторы транскрипции Spl и Egr-1, активируя таким образом промоторные конструкты 5-LO [16, 17]. Показано, что RZR и ROR могут подавлять экспрессию 5-LO в В-лимфоцитах под воздействием мелатонина. В то же время, в моноцитах и гранулоцитах, лишенных этих рецепторов, экспрессия 5-LO при введении мелатонина не снижается [18].

    Экспрессия 5-LO в основном ограничена миелоидными кетками, включая гранулоциты, моноциты/макрофаги, тучные клетки, и В-лимфоциты. При этом в клетках, активно экспрессирующих 5LO, обычно наблюдается высокий уровень экспрессии 5-ЬО-активирующего белка (FLAP), роль которго в синтезе лейкотренов будет подробно рассмотрена ниже. Тем не менее, хотя Т-клетки экспрессируют FLAP, они являются негативными по 5-LO. Красные кровяные клетки и тромбоциты, так же как клетки эндотелия, не экспрессируют ни 5-LO, ни FLAP. 5-LO и FLAP были обнаружены и в некоторых других тканях и типах клеток, таких как дифферецированные кератиноциты кожи человека [19], эпидермальные клетки Лангерханса [20], многие участки мозга крысы, особенно гиппокампус и церебеллум [21].

    Регуляция экспрессии 5-LO изучалась в паренхимальных клетках и на различных линиях миелоидных клеток. Так, показано, что в клетках HL60 и ММ6 под влиянием TGFJ3 и VD3 резко увеличивается активность мРНК 5-LO и последущий синтез белка. После тщательного изучения этого эффекта оказалось, что TGFJ3 и VD3 не только увеличивают экспрессию 5-LO, но и влияют на уровень его активности в клетке. В HL60 эффект TGF усиливался в присутствии TNFa или GM-CSF. В человеческих PMNL, моноцитах и моноцитарной линии ТНР-1 GM-CSF увеличивал экспрессию как 5-LO, так и FLAP [15].

    Увеличение экспрессии 5-LO под воздействием TGF(3 и VD3 также происходит в керотиноцитарной линии НаСаТ при трансформации этих клеток. В меньшей степени этот эффект проявляется и в нормальных кератиноцитах. В клетках эпидермиса человека (CD34+) GM-CSF и TNFa вызывали резкое увеличение экспрессии 5-LO и способствовали повышенному образованию продуктов 5-LO активности в ответ на стимуляцию клеток Са-ионофором [22].

    ПЛ.З.Факторы, регулирующие активность 5-ЬО

    Поскольку синтез лейкотриенов в клетках был обнаружен при стимуляции клеток

    Са-ионофором, влияние ионов Са на активацию 5-ЬО стало объектом тщательного изучения [2, 23]. На сегодня принято считать, что после стимуляции клеток ионофором, увеличение внутриклеточной концентрации кальция является важнейшим шагом в активации синтеза лейкотриенов. Для очищенного препарата 5-ЬО полуактивация фермента достигается в присутствии 1-2 мкМ Са2\ Максимальная активность 5-ЬО достигается при 4-10 мкМ Са2+ [24-26]. Более низкие концентрации Са2+ порядка 200 нМ оказываются достаточными для инициации 5-ЬО активности в интактных клетках

    Рис.4 Модель С2-подобного домена 5-ЬО на основе соответствующего домена а токсина из С. Рефи^ет. Показаны остатки, участвующие в связывании с мембраной и 2 иона кальция [Ки1кагш, 2002].

    27]. Считается, что взаимодействие Са2+ с 5-ЬО увеличивает гидрофобность фермента

    28] и способствует связыванию с фосфатидилхолиновыми везикулами [24]. Более того,

    Са стимулирует транслокацию 5-ЬО к клеточной мембране и последующее связывание с ней [24, 29-31]. Поэтому считается, что Са повышает активность 5-LO, способствуя ее ассоциации с ядерной мембраной. Такой механизм является обычным для многих Са2+ -связывающих белков, таких как cPLA2 или протеинкиназа С [32].

    Несмотря на то, что Са2+-связывающий мотив в первичной структуре 5-LO не обнаружен, само обратимое связывание кальция было подтверждено множеством экспериментов: гельфильтрацией в присутствии Са , титрованием равновесным диализом, по изменению подвижности в геле при электрофорезе [28]. Эти эксперименты позволили определить константу связывания Са2+ в районе 6 мкМ, что хорошо согласуется с концентрацией кальция, необходимой для наиболее эффективной активации фермента in vitro. Стехиометрически на одну молекулу 5-LO приходится 2 иона связанного Са2+ (рис. 4). На основе структуры 15-LO кролика, моделирования [3

    9+ сэндвичевых структур С2 доменов других Са -связывающих белков был смоделирован N-концевой домен 5-LO (рис. 5) (1-114 АК) [33].

    Мутации N43, D44 и Е46 в этом домене приводили к затруднению связывания

    Са2+ и увеличению концентрации Са2+, необходимой для активации ферментативной активности 5-LO [33]. Было высказано предположение, что этот (3-баррельный участок может действовать как Са2+-регулируемый якорь, необходимый для связывания 5-LO с клеточными мембранами [34].

    В некоторых работах было обнаружено, что присутствие Са2+ не является необходимым условием для проявления активности выделенной и очищенной 5-LO [7, 35-37]. Интересно, что среди прочих двухвалентных катионов только Mg2+ может в некоторой степени заменить кальций с точки зрения связывания с 5-LO и ее дальнейшей активации. Так, если максимальная активация 5-LO кальцием наблюдается при 4-10 мкМ Са2+, то концентрация магния для достижения аналогичного эффекта должна быть порядка 4 мМ Mg2+. При этом даже 2 мМ Mg2+ не способен вытеснить Са из его комплекса с ферментом [33, 37]. Магний, также как и кальций вызывает дополнительную гидрофобизацию 5-LO [37]. Поскольку внутриклеточная концентрация магния достаточно высока (порядка 1 мМ) этот эффект магния может быть интересен с точки зрения изучения базальной активности 5-LO в интактных клетках.

    При исследовании активности 5-ЬО в РМШ, было показано, что в присутствии экзогенного субстрата (АА) Са2+ необходим только отчасти [27]. В существующей ныне модели АА-индуцированного синтеза лейкотриенов принято считать, что начальный всплеск активности 5-ЬО является Са -независимым [38].

    Рис. 5 Сравнение 1Ч-концевого домена 5-ЬО (модель на основе 15-ЬО кролика) с С2-доменом сРЬА2. Осттки в составе 5-ЬО, предположительно отвечающие за связывание Са2′ выделены серым цветом. Остатки, выполняющие эту функцию в сРЬА2 выделены красным [НаттегЬег& 2000].

    Каталитическая активность 5-LO стимулируется АТР и, в меньшей степени, также и другими нуклеотидами, включая ADP, AMP, сАМР, СТР и UTP [39-41]. Степень активации 5-LO под действием 0.1-2 мМ АТР варьирует от 2 до 6 раз, Ка была определена в районе 30-100 мкМ [35, 42]. Показано, что для эффективной активации 5-LO под действием АТР требуется присутствие Са2+ [26, 35, 39], хотя и в присутствии Mg2″1″, и даже без двухвалентных катионов активация имеет место [36, 37]. Эксперименты с негидролизируемым y-S-ATP показали, что для активации и катализа гидролиз АТР не требуется. Таким образом, при превращении АА в LTB4 не происходит ни потребления энергии, ни автофосфорилирования фермента [40]. In vivo АТР присутствует внутри клетки в миллимолярных концентрациях, в основном в виде комплекса с магнием, и именно такой комплекс, а не свободный АТР, следует, скорее всего, рассматривать как наиболее вероятный стимул [37].

    С помощью АТР-афинной хроматографии было показано, что 5-LO из разных источников способна связывать АТР [43-45]. Похоже, что среди всех липоксигеназ только 5-LO способна связывать АТР и активироваться нуклеотидами. Интересно, что при анализе последовательности 5-LO не было выявлено АТР- или нуклеотид-связывающих сайтов, однако было показано, что два остатка триптофана, W75 и W201, специфически могут связывать аналоги АТР. Взаимодействие этих аналогов с белком блокировало АТР-опосредованную активацию 5-LO [46]. Са2+ не оказывал влияния на взаимодействие АТР с 5-LO. Стехиометрически взаимодействие АТР с 5-LO происходит эквимолярно.

    II. 1.3.3. Фосфолипиды

    Ранние исследования выявили фракции клеточных мембран, которые увеличивали активность 5-LO и которые могли быть заменены искусственными липидными везикулами фосфатидилхолина (PC) [26, 47, 48]. Среди всех протестированных фосфолипидов, только PC был способен увеличивать каталитическую активность 5-LO. Фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол или диацилглицерин оказались неэффективны [26]. Примечательно, что PC оказывал стимулирующее действие как в присутствии, так и в отсутствие Са2+ [36, 37]. Установлено, что каталитический акт 5-LO протекал на границе раздела фаз вода-липид и оказалось, что соотношение АА/РС в липидных мембранах является существенным для эффективного катализа. На основе этих фактов был сделан вывод, что 5-LO может осуществлять межфазные реакции подобно cPLA2 [49, 50].

    Установлено, что кальциевые петли С2-подобного домена 5-LO содержат в своем составе остатки Тгр 13, 75 и 102. Показано, что именно эти участки ответственны за селективное связывание с фосфатидилхолином клеточных мембран. Так, при использовании мутантных С2-подобных доменов W75A и W102A Kd при взаимодействии с PC-содержащими мембранами снижалась в 9 и 20 раз, соответственно. При этом введение таких мутаций влияло не только на селективность, но и на эффективность связывания С2-подобного домена с мембраной, что было показано в экспериментах по внутриклеточной локализации С2-подобного домена 5-LO. В интактных клетках НЕК293 С2-подобный домен, конъюгированный с GFP, транслоцировался к ядерной мембране при стимуляции клеток иономицином (рис. 6а). Рис. 6а Внутриклеточное распределение С2-подобного домена 5-Ш. Слева -интактные клетки, справа — после стимуляции иономицином. Видно, что при стимуляции клеток происходит накопление 5-ЬО у поверхности ядерной мембраны, в то время как в интактных клетках фермент рассредоточен внутри ядра и в цитозоле [Ки1кагт, 2002].

    В то же время, мутантные формы С2-подобного домена в значительно меньшей степени оказались способны к такой транслокации (рис. 66).

    Рис. 66 Внутриклеточное распределение мутантных форм С2-подобного домена 5-ЬО. Слева -интактные клетки, справа — после стимуляции иономицином. После стимуляции клеток накопление 5-Ш около ядерной мембраны клеток происходит менее активно, сем в случае С2-подобного домена дикого типа [Ки1кагш, 2002].

    II. 1.3.4. Липидные гидропероксиды

    Активация 5-ЬО требует окисления железа активного центра. Показано, что такие гидропероксиды как 5-НрЕТЕ, 12-НрЕТЕ и 13-НрСЮЕ стимулируют 5-ЬО в клеточных гомогенатах. В то же время, такие соединении как трет-бутил-гидропероксид или куменовый гидропероксид не проявляют активирующего эффекта [9, 51]. В настоящее время известно, что липидные гидропероксиды способны сокращать лаг-фазу 5-ЬО, которая может наблюдаться после добавления субстрата к ферменту в гомогенате или к очищенному препарату 5-ЬО. На лейкоцитах показано, что условия, способствующие перекисному окислению липидов, также стимулируют активность 5-ЬО [52].

    11.1.3.5. Стимуляция клеточными белками

    5-LO, выделенная из различных источников, является чрезвычайно неустойчивым ферментом, наполовину теряя активность за 24 часа при 2°С [42]. По-видимому, такая инактивация является следствием окислительной деструкции, вызываемой активными формами кислорода (ROS), такими как перекись водорода и липидные гидропероксиды. Химически их действие заключается во взаимодействии с железом активного центра и потере его ферментом. Установлено, что очищенная 5-LO может быть стабилизирована в присутствии тиолов, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, способных понижать уровень ROS [53].

    Когда очищенная 5-LO инкубируется с АА, активность фермента достаточно низкая и даже в присутствии Са2+ и АТР составляет не более 1-4% от максимальной. При выделении 5-LO из лейкоцитов, совместно с ней были выделены три недиализируемых стимулирующих фактора: один мембранно-связанный и два цитозольных [47, 48]. Интересно, что термостабильный мембранно- связанный фактор может быть заменен на искусственные РС-везикулы [26]. Хотя механизм такого действия неизвестен, было показано, что лейкоцитарные факторы увеличивают активность 5-LO, стабилизируя фермент в ходе преинкубации [44] и с успехом могут быть заменены неспецифическими белками-носителями и DTT [25].

    11.1.3.6. 5-ЬО-активирующий белок (FLAP)

    18 кДа белок FLAP был обнаружен при игибировании синтеза лейкотриенов в клетках под действием МК886 [54]. Оказалось, что МК886 способен эффективно ингибировать синтез лейкотриенов в цельных лейкоцитах, однако оказывается неэффективным в клеточных гомогенатах.

    FLAP был выделен в чистом виде, а его кДНК была клонирована из человека и крысы. Оказалось, что она кодирует 161-АК белок с тремя трансмембранными участками и двумя гидрофильными петлями [55]. Любопытно, что имеется значительное сходство (31%) по всей длине АК-последовательности и в структуре лиганд-связывающих доменов между FLAP и также 18 кДа ЕТС4-синтазой [56].

    Экспрессия FLAP наблюдается в тех же клетках, где присутствует 5-LO, таких как гранулоциты, моноциты/макрофаги, В-лимфоциты и интенсивность экспрессии коррелирует с таковой для самой 5-LO [57, 58]. Например, повышенная экспрессия FLAP и 5-LO наблюдалась в PMNL под действием GM-CSF [59] и в моноцитах при обработке дексаметазоном [60], GM-CSF или IL-3 [61]. С другой стороны, клетки, в которых отсутствует 5-LO, часто экспрессируют FLAP. Таковы лимфобластоидная линия Т клеток, недифференцированные Mono Mac 6 (ММ6) [62] или DMSO-дифференцированные U937 [63]. Экспрессия FLAP может регулироваться независимо от 5-LO. Например, IL-5 или дексаметазон увеличивают экспрессию FLAP в эозинофилах крови человека, не затрагивая уровень экспрессии 5-LO [64]. Альвеолярные макрофаги проявляют гораздо большую по сравнению с 5-LO индуцибельность экспрессии FLAP в процессе созревания, что дает основания считать FLAP скорость лимитирующим фактором в синтезе лейкотриенов из эндогенного субстрата в этих клетках [65].

    Необходимость FLAP для внутриклеточного синтеза лейкотриенов может быть обнаружена в экспериментах по трансфекции линии человеческих клеток остеосаркомы [55]. Котрансфекция 5-LO и FLAP строго необходима для синтеза лейкотриенов при стимуляции ионофором, в случае, если синтез может быть подавлен под действием МК886. Клетки, трансфецированные только 5-LO, оказываются неспособны к синтезу лейкотриенов, хотя сам фермент активен в клеточных гомогенатах. Также не было обнаружено синтеза лейкотриенов в марофагах, негативных по FLAP, из нокаутных мышей [66]. Таким образом, принято считать, что FLAP является абсолютно необходимым участником внутриклеточного синтеза лейкотриенов из эндогенного субстрата. В то же время, в клеточных гомогенатах активный синтез лейкотриенов наблюдается и в отсутствие FLAP [67]. Однако, в тех случаях, когда синтез лейкотриенов в клетках стимулируется в присутствии экзогенной АА [68] и МК886 неспособна подавить его в этих условиях, наличие FLAP не является необходимым [65, 69, 70]. С другой стороны, было показано, что FLAP также стимулирует 5-LO метаболизм экзогенной АА [68]. FLAP способен связывать АА и другие цис-ненасыщенные жирные кислоты, из чего можно предположить, что FLAP служит агентом, доставляющим АА к 5-LO и создающим таким образом оптимальные условия для синтеза LTA4 [68, 71]. Была предложена модель, в которой АА-связывающий FLAP формирует гетеродимер с 5-LO, причем увеличение концентрации ионов Са2+ существенно способствует этому взаимодействию [58].

    II.1.4. Внутриклеточное распределение 5-LO. Роль FLAP

    На протяжении многих лет внутриклеточная компартментализация белков-участников синтеза лейкотриенов оставалась неизвестной. При фракционировании лейкоцитов было обнаружено, что cPLA2 и 5-LO находятся среди растворимых белков, в то время как FLAP оказался среди мембранно-связанных [54]. После стимуляции cPLA2 и 5-LO Са2+ зависимым образом продвигались к мембране [29, 72]. Объединив это наблюдение с тем фактом, что лейкотриены секретируются во внеклеточное пространство, сначала возобладало мнение, что синтез лейкотриенов происходит на плазматической мембране. В этой модели FLAP рассматривался как якорный белок, обеспечивающий связь 5-LO с ядерной мембраной, поскольку ингибитор FLAP МК886 подавлял ассоциацию 5-LO с мембраной во многих клетках [67, 73, 74]. Однако, в альвеолярных макрофагах МК886 не влиял на взаимодействие 5-LO с мембраной, но при этом синтез лейкотриенов подавлялся [65, 75]. Когда дефицитные по FLAP клетки остеосаркомы трансфецировались 5-LO, стимуляция ионофором приводила к связыванию 5-LO с мембранами, в том числе в присутствии МК886. В то же время, при совместной трансфекции 5-LO и FLAP транслокация 5-LO к мембране в присутствии МК886 подавлялась [76]. Все эти данные были получены достаточно грубыми методами клеточного разрушения и фракционирования. Интересно, однако, что последующие исследования с помощью микроскопии также обнаружили взаимодействие 5-LO с мембраной в присутствии МК886, притом что синтез лейкотриенов был подавлен [77, 78]. Таким образом, FLAP более не рассматривается как непременный медиатор связывания 5-LO с мембраной.

    Когда локализация 5-LO, FLAP и cPLA2 была проверена более точными методами фракционирования и микроскопии, оказалось, что FLAP локализован в ядерной мембране, причем как в интактных, так и в активированных клетках [79, 80]. Кроме того, было показано, что 5-LO и cPLA2 после активации клеток продвигаются именно в направлении ядерной мембраны [79, 81].

    Локализация 5-LO до активации в разных клетках различна. В периферических нейтрофилах крови и моноцитах [77], дифференцированных HL-60 [76] и ММ6 [82], а также в перитонеальных макрофагах [79] 5-LO в основном располагается в цитоплазме. В альвеолярных макрофагах [77], RBL [83], клетках Лангерханса кожи человека [20] 5-LO частично или полностью локализована в растворенном виде в ядрах. Ядерная локализация наблюдалась также для 5-LO, трансфецированной в различные клетки и клеточные линии: RAW макрофаги, немиелоидные линии, такие как НЕК 293, COS, СНО и NIH-3T3 [84, 85]. Так или иначе, вне зависимости от локализации в интактных клетках, при активации 5-LO продвигается к ядерной мембране [79, 80, 86]. Тем не менее остается непонятным, связывается ли цитозольная 5-LO с ядерной мембраной с цитоплазматической стороны, или сначала она проходит внутрь ядра и лишь затем взаимодействует с ядерной мембраной изнутри.

    Можно выделить два этапа ядерной локлизации: импорт цитозольной 5-LO в ядро и связывание с ядерной мембраной. Ясно, что импорт зависит от наличия сигналов ядерной локализации (NLS) и не связан с синтезом лейкотриенов. Вероятно, NLS расположены как в N-концевом домене 5-LO, так и вблизи С-конца (рис. 7) [84, 85].

    Ядерный импорт наблюдался в перитонеальных нейтрофилах крысы после обработки воспалительными агентами in vivo, или при адгезии нейтрофилов к стеклу in vitro. При этом последующая активация клеток ионофором приводила к повышенному синтезу лейкотриенов [87]. Аналогично, миграция моноцитов в легочную альвеолу (но не в перитонеум) приводила к вызывала повышенную способность клеток к синтезу лейкотриенов [88]. Интересно, что для альвеолярных макрофагов и рекрутированных PMNL требовались повышенные концентрации ионофора для синтеза лейкотриенов, в сравнении с сответствующими клетками с цитозольной 5-LO [87, 89]. В противоположность адгезионным PMNL, адгезионные эозинофилы синтезировали гораздо меньшее количество лейкотриенов, a 5-LO в них не транслоцировалась к ядерной мембране [90].

    Стимуляция клеток приводит к Са зависимой транслокации 5-LO к внешней стороне ядерной мембраны [30]. За этим следует активный синтез лейкотриенов. В

    2| присутствии ионов С а 5-LO связывается с клеточной мембраной [29-31] и такую же роль играют PC-везикулы in vitro [24, 26]. Есть данные, свидетельствующие о важности флюидизации мембран для связывания с ними 5-LO. В искусственной системе в экспериментах с мультиламеллярными везикулами показано, что эффективность связывания 5-LO с мембраной и ее ферментативная активность совместно возрастают обратимому перераспределению 5-LO в ядрах и

    Рис. 7 Модель 5-ЬО на основе структуры 15-ЬО кролика. Стрелкой показана последовательность аминокислот, предположительно формирующих N1^. заметному увеличению активности 5-ЬО [92]. На основании полученных в этих исследованиях данных была предложена модель взаимодействия 5-ЬО с фосфолипидными мембранами, представленная на рисунке 8 .

    Мембранная ассоциация 5-ЬО наблюдается после стимуляции клеток различными агентами, при увеличении доли z/ионенасышенных введение кардиолипина и 1-пальметоил-2-олеил-5«-глицеро-3-фосфохолина (РОРС), приводило к жирных кислот в составе мембран [91] Так, вызывающими всплеск внутриклеточной концентрации кальция. Впервые этот эффект был обнаружен в периферических лейкоцитах крови [31]. Связывание

    5-ЬО именно с ядерной мембраной было показано в работах [93-95]. Так, после стимуляции нейтрофилов ионофором А23187 в течение 10 мин происходила

    Рис. 8 Модель 5-LO, встроенной в фосфолипидную мембрану, построенная с учетом взаимной угловой ориентации участков фермента [Pande, 20051. транслокация и концентрирование 5-ЬО вокруг ядерной мембраны (рис. 9).

    Интересно, что хелатирование Са2+ ЕОТА обращает мембранное связывание в альвеолярных макрофагах [78]. Существуют и другие стимулы, помимо ионофора, вызывающие мембранное связывание 5-ЬО. Таковы М1Р в 0М80-дифференцированных НЬ-60 и нейтрофилах человека, зимозан или !МЬР в альвеолярных макрофагах [78], ^Е/антиген

    Рис. 9 Транслокация 5-LO в нейтрофилах при активации клеток кальциевым ионофором А23187. а -интактные клетки, б — клетки через 10 мин после стимуляции ионофором [Brock, 1995]. в тучных клетках или в RBL-2H3 [73]. Исследования на альвеолярных макрофагах показали необратимость мембранной ассоциации 5-LO и инактивации фермента при длительной стимуляции ионофором (более 5 мин). В то же время, добавление EGTA ранее чем через 5 мин после активации ионофором, обращало мембранное связывание и 5-LO оставалась активна [78].

    Недавно было обнаружено, что Са2+-связывающий (3-баррельный домен вовлечен в ионофор-индуцированную ассоциацию 5-LO с ядерной мембраной [34]. Характерно, что этот участок белка имеет в основном отрицательный поверхностный заряд (рис. 10).

    Это, вероятно, должно способствовать его взаимодействию с положительно заряженными остатками фосфатидилхолина ядерных мембран. Участие С2 домена в связывании с мембраной было также показано для cPLA2 и РКС [32]. Синтетический пептид, состоящий из гидрофобной сигнальной последовательности и присоединенный к 5-LO NLS (остатки 566-577) блокировал ионофор-стимулированную транслокацию 5-LO к ядерной мембране в HL-60. Это указывает, что NLS может быть важен также и для агонист-опосредованного перераспределения 5-LO в клетке [96]. Возможно также, что белки, взаимодействующие с 5-LO, могут влиять на ее внутриклеточное распределение и ядерный импорт. Наконец, фосфорилирование 5-LO может быть также одним из факторов, влияющих на транслокацию этого фермента к ядру или в него [82, 97, 98].

    Существуют исследования, показывающие что транслокация 5-LO к ядерной мембране не является обязательным условием для активного синтеза лейкотриенов в клетках. Исследования необходимости транслокации 5-LO к ядерной мембране для синтеза лейкотриенов были проведены на различных фагоцитах [82]. В моноцитарных ММ6 5-LO локализована в цитозоле, в то время как FLAP находится на ядерной мембране. После обработки ионофором, высвобождается существенное количество эндогенной АА, но синтез лейкотриенов остается низким и транслокации 5-LO к ядерной мембране не наблюдается. И хотя добавление экзогенной АА приводит к

    Рис. 10 Электростатический потенциал С2-подобного домена 5-ЬО. Красные зоны соответствуют значениям до -25 мВ, синие до +25 мВ в условиях 100 мМ КС1 и двух связанных ионах Са2+ [Ки1каггм, 2002]. стимул тотальной активации синтеза лейкотриенов, практически вся 5-LO все еще остается в цитозоле. Таким образом, синтез лейкотриенов имеет место в цитозоле, где 5-LO осуществляет конверсию доступного субстрата. В отсутствие экзогенной АА 5-LO должна была бы транслоцирваться к ядерной мембране для получения достаточного количества эндогенной АА, высвобождаемой cPLA2. Поскольку этого не происхоит, синтез лейкотриенов остается низким. Примечательно, что предобработка клеток РМА с последующей активацией ионофором приводила к существенному перераспределению 5, межклеточное пространство

    LO и параллельному r г увеличению синтеза лейкотриенов из эндогенной АА.

    Сходные результаты были получены на

    PMNL человека, стимулированных ионофором в концентрациях, недостаточных для оптимальной активации 5LQ и синтеза ^ Обобщенная схема регуляции 5-LO и синтеза лейкотриенов (0.1 мкМ) лейкотриенаA4 в клетке.

    82]. Аналогично, прединкубация клеток с LPS увеличивала fMLP-индуцированную транслокацию 5-LO к ядерной мембране и синтез лейкотриенов. Интересно, однако, что уровень высвобожденной эндогенной АА оставался при прединкубации с LPS столь же низким, как и без нее [99].

    II.1.5. Регуляция активности 5-LO в клетке

    На основе сказанного выше, приведем простую и ставшую уже классической схему регуляции активности 5-LO в клетке (рис. 11).

    Как уже упоминалось, накопление внутриклеточного Са2+ является важным этапом в активации 5-LO (как in vivo так и in vitro) и транслокации 5-LO к ядерной

    2+ мембране. Стимулы, вызывающие активацию 5-LO, включают в себя: Са мобилизующие агенты, такие как ионофоры или тапсигаргин, растворимые агонисты, такие как ЬТВ4, £МЬР и С5а, цитокины, такие как 1Ь-8, и фагоцитируемые частицы, такие как зимозан, мочевинные или фосфатные кристаллы. На самом деле, все эти стимулы в той или иной степени вызывают всплеск концентрации Са2+. По-видимому,

    Са ионофоры вызывают активный синтез 5-ЬО продуктов, в то время как природные агенты, лишь незначительно увеличивающие внутриклеточный уровень Са2+, действуя через поверхностные клеточные рецепторы, оказываются гораздо менее эффективны.

    Среди нескольких изотипических фосфолипаз А2, 85 кДа сРЬА2 играет центральную роль в обеспечении синтеза лейкотриенов, предоставляя АА для 5-ЬО

    100]. Ряд работ подтверждает вовлеченность сРЬА2 в образование лейкотриенов в нейтрофилах и макрофагах. Важность сРЬА2 для образования эйкозаноидов была показана и в двух независимых исследованиях на сРЬА2-нокаутных мышах [101]. Было показано, что Са2+ и/или фосфорилирование 8ег-505 в сРЬА2 при помощи МАРК может активировать транслокацию сРЬА2 к ядерной мембране и последующее высвобождение АА [102]. Таким образом, стимулы, которые приводят к фосфорилированию сРЬА2, вызывают высвобождение АА даже при базальном уровне

    Са2+. С другой стороны, Са2+ ионофоры стимулируют высвобождение АА даже когда фосфорилирование сРЬА2 блокировано [102]. Однако, фосфорилирование оказывалось существенным в тех случаях, когда наблюдался только незначительный рост 2+ концентрации Са (например, при стимуляции клеток зимозаном) [103]. Для синтеза лейкотриенов доступность АА является критическим параметром и, таким образом, связывает 5-ЬО с активностью сРЬА2. Следовательно, малая активность синтеза лейкотриенов, индуцированного природными лигандами, может объясняться низкой доступностью АА, субстрата для 5-ЬО. Правильность такого предположения подтверждалась экспериментами с добавлением экзогенной АА при активации клеток такими слабыми стимулами как ШЬР, РАБ, С5а в РМ№, [27, 104, 105]. Синтез лейкотриенов при добавлении АА значительно увеличивался.

    Необходимо рассмотреть так называемый эффект праймирования, ярко проявляющийся в регуляции синтеза лейкотриенов. Этот эффект наблюдается, когда клетки предварительно инкубируются с различными агентами, влияющими на разнообразные внутриклеточные процессы, и только затем стимулируется синтез лейкотриенов. Показано, что предобработка лейкоцитов так называемыми праймирующими агентами, включая факторы роста, цитокины, форболовые эфиры, LPS и вирус Эпштейна-Барра (EBV), которые сами по себе не индуцируют синтез лейкотриенов, приводила к существенному увеличению синтеза при последующей стимуляции клеток природными лигандами. Ввиду комплексной регуляции 5-LO различными кофакторами и вовлеченности в 5-липоксигеназный путь синтеза эйкозаноидов многих ферментов, эти эффекты праймирования могут достигаться через воздействие на многих этапах и объектах. Например, во всех этих случаях увеличивалось высвобождение АА и остается непонятным, происходило ли увеличение синтеза лейкотриенов за счет увеличения количества доступного субстрата или за счет увеличения активности самой 5-LO. В таблице 2 собраны данные по различным праймирующим агентам, стимулирующим высвобождение АА.

    Праймирующий агент Стимул Тип клеток

    GM-CSF fMLP нейтрофилы

    Цельная кровь, РВМС

    РМА ионофор Нейтрофилы, ММ6, альвеолярные макрофаги fMLP нейтрофилы

    EBV Ионофор, fMLP, зимозан моноциты

    PAF ионофор нейтрофилы

    Также некоторыми авторами повышенный синтез лейкориенов объяснялся за счет усиления экспрессии FLAP [59, 64, 65].

    Праймирование нейтрофилов GM-CSF и последующее стимулирование fMLP, PAF, С5а, зимозаном, IL-8 или ионофором всегда вело к повышенному синтезу лейкотриенов по сравнению с непраймированными клетками (табл. 2). В то же время само по себе праймирование клеток GM-CSF не вызывало синтеза лейкотриенов [104, 105]. Аналогичный эффект GM-CSF наблюдался и на цельной крови [106].

    Увеличение синтеза лейкотриенов можно объяснить увеличением высвобождения АА, однако эффект GM-CSF сохраняется и при использовании экзогенной АА [104, 105].

    Было показано, что инкубация нейтрофилов с GM-CSF в течение 30 мин приводила к увеличению экспрессии 5-LO и FLAP [59]. Высказывается предположение, что GM-CSF увеличивает внутриклеточную концентрацию свободного Са2+ в нейтрофилах, стимулированных PAF [104]. Однако, в других работах сообщалось о том, что GM-CSF не влияет на внутриклеточный уровень Са2+ в PMNL, обработанных fMLP или иономицином, однако позволяет cPLA2 эффективно работать уже при более

    94низких концентрациях Са [107]. Эти эффекты GM-CSF могут быть мимикрированы форболовым эфиром и обращаются под действием стауроспорина, ингибитора РКС [107].

    Предполагается, что фосфорилирование cPLA2, индуцированное праймированием

    PMNL или макрофагов, делает фермент более восприимчивым к Са . Именно это позволяет получать тот же выход АА, что и при высоких концентрациях Са в экспериментах без праймирования [99,107].

    Похожим образом праймирование нейтрофилов TNFa увеличиает выход АА и синтез лейкотриенов в ответ на fMLP или зимозан, но не влияет на fMLP-индуцированной изменение концентрации Са2+. Таким образом, при праймировании GM-CSF и TNFa должны действовать иные механизмы, отличные от простого

    94накопления Са . Дополнительные эффекты TNFa и GM-CSF наблюдались на цельной крови после стимуляции С5а, PAF, зимозаном или ионофором [106].

    Прединкубация цельной крови или изолированнх из нее лейкоцитов с LPS более 30 мин перед стимуляцией fMLP, С5а или IL-8 серьезно увеличивала выход АА и синтез лейкотриенов, дополнительные эффекты были получены совместно с TNFa . По аналогии с TNFa и GM-CSF, праймирование с LPS не влияло на агонистиндуцированный рост внутриклеточной концентрации Са , но приводило к фосфорилированию cPLA2 [99]. В таких LPS-праймированных клетках cPLA2 также как 5-LO транслоцировалась к ядерной мембране после стимулирования клеток ÍMLP и происходил повышенный выход АА и синтез лейкотриенов [99]. В непраймированных клетках этого не наблюдалось. Таким образом, перераспределение 5-LO может быть альтернативным механизмом, по которому действуют праймирующие агенты, увеличивающие синтез лейкотриенов. Более того, активация нейтрофилов при адгезии либо другая подобная процедура (которая напоминает праймирование) вызывала перераспределение цитозольной 5-LO и ее миграцию в растворимый локус ядер параллельно с увеличением синтеза лейкотриенов [87].

    Ранние исследования показали, что праймирование с форболовыми эфирами или диацилглицеролами увеличивает клеточный биосинтез лейкотриенов в нейтрофилах и макрофагах [108-110]. В других исследованиях было показано, что эти агенты способствуют ионофор-индуцированному высвобождению АА. Интересно, что праймирование форболовым эфиром фагоцитов перед стимуляцией ионофором также увеличивало количество транслоцированной к ядерной мембране 5-LO. Синтез лейкотриенов при этом повышался, в том числе и в присутствии экзогенной АА [82]. Наконец, было высказано предположение, что праймирование с РМА может также увеличивать активность 5-LO по таким механизмам как фосфорилирование 5-LO [82, 108].

    II.1.5.1. Активация 5-LO фосфорилированием

    Фосфорилирование белков является регуляторным механизмом, обеспечивающим передачу экстраклеточных сигналов бесчисленному количеству клеточных белков и факторов транскрипции. В первичной структуре 5-LO присутствуют последовательности для фосфорилирования РКС, Са2+/кальмодулин-зависимой киназой (CaMKII), МАРКАРК, МК-2, -3, Só-киназой, МАРК 1/2 и Cdc2. Однако надо помнить, что белковое фосфорилирование не только требует наличия определенной последовательности, но и зависит также от общих структурных особенностей белка-мишени.

    Фосфорилирование совместно с ростом концентрации Са2+ имеет важное значение для активности cPLA2, а также других ферментов, например РКС. Для 5-LO накопление Са2+ длительное время считалось вполне достаточным для активации и связывания с ядерной мембраной. Так, активация 5-LO через фосфорилирование рассматривалось как маловероятное событие и полагали даже, что фосфорилирование 5-LO в клетке вообще не имеет места [31]. Только в 1996 году было показано наличие небольшого количества фосфорилированной 5-LO в ядрах DMSO-трансформированных HL-60 [97]. Эта 5-LO была обнаружена только в ядрах ионофор-индуцированных клеток, но не детектировалась в клетках интактных. Более того, ингибиторы тирозин-киназы подавляли ионофор-индуцированную транслокацию 5-LO к ядру и ингибировали синтез лейкотриенов в гранулоцитах. Поскольку активность самого фермента была также подавлена, разумно было предположить, что эти вещества могут напрямую взаимодействовать с 5-LO [97]. На основании исследований, проведенных с использованием специфических ингибиторов МАРК киназыШ, PD98059 и U0126, было высказано предположение, что МАРК вовлечена в активацию 5-LO. Так, PD98059 блокировал транслокацию 5-LO и синтез лейкотриенов в ионофор-стимулирванных HL-60 [98]. U0126 препятствовал транслокации 5-LO в fMLP-стимулированных человеческих нейтрофилах. Тем не менее, было показано, что МАРК не фосфорилирует изолированную 5-LO in vitro [97]. Недавно были получены данные о том, что ингибитор Янус киназы III блокирует транслокацию 5-LO и синтез лейкотриенов в RBL, но точная роль JAK/STAT в активации 5-LO остается неизвестной

    С использованием внутригелевого киназного теста, методики, позволяющий определить активность киназы в отношении конкретного субстрата, было обнаружено, что МКЗ и МК2, регулируемые р38 МАРК из стимулированных лейкоцитов, фосфорилируют 5-LO in vitro [112]. Среди трех больших семейств МАРК, р38 МАРК активируются не только воспалительными стимулами, хемотактическими факторами, форболовыми эфирами и Са2+ мобилизующими агентами, но итакже и в ответ на разнообразные клеточные стрессы, такие как осмотический шок, ген-токсический шок (под действием арсенита натрия), УФ излучение и термический шок [113]. Р38 МАРК активирует следующие по каскаду киназы и факторы транскрипции. В фагоцитах р38 рассматриваться как возможная мишень для фармакологического вмешательства при лечении

    МАРКАР киназа 2 (МК2)

    Ser 271 в LERQLS

    МАРК активация приводит к продукции 1Ь-1 и ЮТа, в РМ1ЧЬ р38 МАРК вовлечена в развитие хемотаксиса, адгезии, дегрануляции и окислительного (кислородного) взрыва. Таким образом, р38

    Участки фосфорилирования 5-LO

    МАРК может воспалительных заболеваний. MKs фосфорилируют серин субстратов в

    Рис. 12 Участки регуляторного фосфорилирования 5LO. последовательности

    Стрелками отмечены остатки Ser, фосфорилируемые МК2 и ERK2. hyd-Xaa-Arg-Xaa-Xaa

    Ser, где hyd — крупный гидрофобный остаток. Такой мотив имеется и в 5-LO (266: LERQLS) с Ser 271 как сайтом фосфорилирования (рис. 12).

    Интересно, что такие агенты как ионофор, тапсигаргин, С5а и fMLP, индуцирующие синтез лейкотриенов, активируют р38 МАРК и следующие по каскаду МК в лейкоцитах. Точно также и праймирующие агенты, такие как TNFa, GM-CSF, LPS и форболовые эфиры, являются сильными активаторами р38 МАРК-каскада. Таким образом, р38 МАРК-регулируемое фосфорилирование 5-LO может активировать синтез лейкотриенов. Например, в ионофор-обработанных клетках ММ6 или PMNL, праймирование форболовым эфиромувеличивало продукцию лейкотриенов и степень ядерной локализации 5-LO и стимулировало фосфорилирование 5-LO посредством МК2 и МКЗ. Интересно, что при блокировании активности МК капьфостином С также оказывалась блокированной и активация 5-LO. Более того, кальфостин С понижал синтез лейкотриенов, транслокацию 5-LO и активацию МК2 и МКЗ даже в PMNL, обработанных высокими концентрациями ионофора.

    Вовлеченность р38 МАРК в транслокацию 5-LO была показана в исследованиях на rat-2 фибробластах, трансфецированных GFP-5-LO [114]. В трансфецированных клетках, экспрессирующих доминантный негативный Racl мутант (необходимый для эффективной активации р38 МАРК) транслокация 5-LO оказывалась пониженной при обработке иономицином. Тот же эффект наблюдался при введении в клетки р38 МАРК ингибитора SB203580.

    Интересные результаты были получены на нейтрофилах. В этих клетках PAF является слабым активатором как 5-LO так и МК. При совместном введении PAF и арсенита натрия, мощного аткиватора р38 МАРК, наблюдалось не только существенное фосфорилирование 5-LO, но и четырехкратное увеличение синтеза лейкотриенов при введении экзогенной АА [112]. Поскольку в этих условиях активность cPLA2 не являлась скорость лимитирующим фактором, разумно предполагать, что эффект арсенита натрия направлен непосредственно на активность 5-LO.

    Увеличение синтеза лейкотриенов под действием клеточного стресса по р38 МАРК зависимому пути наблюдалось также на линии B-лимфоцитов (BL41-E95-A) [115]. Стимуляция этих клеток ионофором и экзогенной АА приводила лишь к незначительному синтезу лейкотриенов и не вызывала активации р38 МАРК или фосфорилирования 5-LO. Однако, при оксидативном стрессе (Н2О2), осмотическом шоке (NaCl, сорбитол), химическом стрессе (NaAs), и под воздействием цитокинов (ILl/TNFa) наблюдалась резкая активация 5-LO и синтеза лейкотриенов, особенно при введении экзогенной АА совместно с ионофором [115, 116]. Одновременно активировались р38 МАРК и зависимые МК, происходило фосфорилирование 5-LO. Введение сорбитола самого по себе было достаточно для активного синтеза лейкотриенов в присутствии экзогенной АА и стимуляция ионофором при этом не требовалась. Наконец, ингибирование р38 МАРК SB203580 нивелировало стресс-индуцированный синтез лейкотриенов в клетках. При этом активность самой 5-LO не затрагивалась, и в гомогенате синтез лейкотриенов наблюдался. Таким образом, на настоящий момент можно представить себе участников регуляции 5-LO посредством фосфорилирования следующей схемой (рис. 13)

    Киназы\ РЙАК MNK1 кипам 86 Е1Ы /

    ТАПСИГАРГИН ИОНОФОР А23181

    ОСМОТИЧЕСКИЙ И ТЕПЛОВОЙ ШОК УФ

    I Рис. 13 Сводная схема регуляции 5-ЬО в клетке с участием МАРКАР-2/3 и р38 МАРК.

    И.1.5.2. Эндогенные ингибиторы 5-липоксигеназного пути

    Поскольку продукты 5-ЬО активности являются физиологически активными соединениями, ингибирование их образования часто оказывается весьма желательным. Среди всех процессов, участвующих в регуляции активации 5-ЬО и последующего синтеза лейкотриенов, внутриклеточные механизмы подавления активности 5-ЬО все еще остаются наименее изученными.

    Известно, что селен-зависимые глутатион-пероксидазы являются мощными ингибиторами 5-ЬО, поскольку снижают уровень липидных гидропероксидов [117]. Такая регуляторная роль пероксидаз была впервые обнаружена для 12-ЬО в экспериментах на тромбоцитах. Клетки из селен-дефицитных крыс производили гораздо больше 12-НРЕТЕ из АА по сравнению с контрольными. Эксперименты с ОБН-понижающими агентами, такими как 1-хлор-2,4-динитробензол или диамид, показали наличие окислительно-восстановительного механизма регуляции 5-ЬО в РМ1\ПЬ. Это послужило основой для выдвижения гипотезы о вовлеченности селен-зависимых глутатионпероксидаз в подавление активности. Так, в лейкоцитах из селен-дефицитных крыс наблюдался в 7 раз более активный синтез лейкотриенов, по сравнению с контролем [117]. Было также показано, что фосфолипид-гидропероксидная глутатионпероксидаза (PhGPx) подавляет активность 5-0 в клетках А431, а суперэкспрессия PhGPx в RBL-2H3 приводит к снижению синтеза лейкотриенов.

    В В-лимфоцитах и незрелых миелоидных клетках PhGPx также в основном ответственна за подавление активности 5-L0. В-лимфоциты экспрессируют 5-L0 и в гомогенатах этих клеток образуются значительные количества лейкотриенов. В то же время, при стимуляции клеток стандартными стимулами (ионофор и экзогенная АА) наблюдался лишь слабый синтез лейкотриенов. Во всех случаях при снижении активности GPx происходила активация 5-L0 и образование значительных количеств лейкотриенов в ответ на стимуляцию ионофором и АА [70, 116]. В гомогенатах BL41-Е95-А активность 5-LO существенно подавлялась при восстановлении и увеличении активности GP добавлением миллимолярных количеств тиолов. По сравнению с фагоцитами, В-лимфоциты синтезируют лишь незначительные количества эндогенного супероксида после стимуляции, поэтому уровень супероксида в BL41-E95-A было трудно достоверно зафиксировать [116]. Примечательно, что ROS, синтезированные экзогенной ксантиноксидазой или митохондриями при обработке антимицином А, существенно увеличивали активность 5-LO в BL41-E95-A [116]. Одновременное введение каталаз (но не супероксиддисмутаз) нивелировало эти эффекты, что указывает на участие в активации 5-LO гидропероксидов или Н202, а не собственно супероксида. Совместная инкубация BL41-E95-A со стимулированными PMNL показала, что ROS из PMNL способен активировать 5-LO в В-лимфоцитах. В свою очередь, это может инициировать активный синтез лейкотриенов В-клетками в очагах воспаления in vivo [116]. Следует также отметить, что при оксидативном стрессе происходит активация р38 и последующих МК, фосфорилирующих 5-LO в BL41-E95-A и ингибирование р38 МАРК с помощью SB203580 уменьшает активацию 5-LO, вызванную Н2О2 [115]. Таким образом, резонно предположить, что про-оксидативные агенты могут стимулировать 5-LO по двум путям: ростом фосфорилирования 5-LO, ведущему к GP-нечувствительной активации и переводом железа активного центра 5-LO в окисленное состояние.

    По аналогии с BL41-E95-A, в гомогенате HL60, дифференцированных DMSO, активность 5-LO также является высокой, но подавляется при обработке тиолами как в гомогенатах, так и в интактных клетках. Дифференцировка клеток в присутствии YD3 и TGFP увеличивает внутриклеточный синтез лейкотриенов и активность 5-LO в тиол-обработанных гомогенатах без подавления активности GPx [118]. При смешении супернатантов дифференцированных гранулоцитов с супернатантом BL41-E95-A было обнаружено, что высокая активность 5-LO в дифференцированных клетках обусловлена высокой устойчивостью каталитической активности 5-LO против пероксидаз, но не низкой активностью самих GP. В клетках ММб дифференцировка TGFß или VD3 по отдельности приводила к экспрессии малоактивной 5-LO. При этом было показано, что GPx-1 является мощным внутриклеточным ингибитором 5-LO [118]. Для ингибирования не требовались высокие концентрации тиолов и оно поддерживалось даже меркаптоэтанолом. Также как было показано для HL60, клеточная активность GPx в ММ6 не меняется в процессе дифференцировки TGFß и VD3 и 5-LO из зрелых гранулоцитов обладает гораздо большей устойчивостью к GPx-1 по сравнению с 5-LO из В-лимфоцитов [118]. Обобщая приведенные факты можно сказать, что GP-нечувствительная активность 5-LO, по-видимому, возникает в процессе дифференцировки/созревания клеток и приводит к высокоэффективному синтезу лейкотриенов в зрелых моноцитах/макрофагах и гранулоцитах.

    Необходимо сказать несколько слов о воздействии на активность 5-LO аденозина и окиси азота. Аденозин способен регулировать великое множество клеточных функций. Так, в PMNL он ингибирует продукцию супероксида, фагоцитоз и адгезию. Накопление аденозина в клетке либо его введение извне подавляет стимулированный fMLP синтез LTB4 в цельной крови. Включение аденозиндеаминазы или специфического антагониста А2 рецептора нивелировало этот эффект и увеличивало синтез LTB4 в изолированных PMNL после стимуляции. Ингибирование синтеза лейкотриенов аденозином зависит от типа клеток и используемого стимула [119]. Например, активация А2а рецептора приводит к накоплению сАМР, способного блокировать высвобождение АА. Это приводит к подавлению синтеза лейкотриенов в PMNL, стимулированных PAF или тапсигаргином [119].

    Другим важным регулятором развития воспалительного процесса является окись азота (NO). N0 способен инактивировать многие L0, переводя железо активного центра из окисленной в восстановленную форму [176]. Длительное выдерживание альвеолярных макрофагов в присутствии LPS приводит к подавлению синтеза лейкотриенов, не затрагивая при этом эффективность высвобождения АА или количество 5-L0 или FLAP вклетке. В то же время, при этом наблюдается значительная активация N0 синтазы. Такое LPS-индуцированное ингибирвание 5-L0 может быть имитировано NO-донорами, а снято — ингибиторами NO-синтазы [120]. Интересные данные получены при исследовании влияния 15(S)-HETE на синтез LTB4. Повышенный уровень 15(S)-HETE наблюдается при хроническом бронхите. Оказалось, что это вещество подавляет активность 5-L0 и снижает количество образующегося LTB4 в макрофагах и нейтрофилах [121]. Характерно, что количество высвобождаемой

    АА при этом не снижалось [122]. Таким образом, было показано, что продукты 15-LO активности подавляют метаболизм А А по 5-липоксигеназному пути.

    II.1.5.3. Белковые взаимодействия 5-LO

    Несмотря на то, что многие экспериментальные данные указывают на возможность взаимодействия 5-LO и FLAP, их прямая ассоциация так и не была доказана.

    5-LO была обнаружена в иммунопреципитатах NF-кВ из лизатов HL60 [96]. Количество 5-LO в таких преципитатах было высоко в случае стимулированных ионофором клеток, в которых 5-LO транслоцировалась к ядру. В случае, когда транслокация блокировалась, количество 5-LO в преципитатах было весьма низким. Отсюда был сделан вывод, что 5-LO может играть роль в чувствительности клеток к NF-kB.

    Взаимодействие 5-LO с тремя клеточными белками предсказано при двугибридном скрининге библиотеки кДНК человеческого легкого. Ими оказались коактозин-подобный белок (CLP), TGFp рецептор-1-связанный белок I (TRAP-I) и белок с высокой гомологией к хеликазе К12Н4.8. Поскольку TGF0 сильно увеличивает экспрессию и активность 5-LO при созревании миелоидных клеток, кажется возможной функциональная связь между TRAP-I и 5-LO. Взаимодействие с К12Н4.8 предполагает для 5-LO роль, отличную от синтеза лейкотриенов. CLP показывает высокую степень гомологии с коактозином, актин-связывающим белком, и было показано, что CLP способен связывать актин в филаментах. По последним данным, прямое взаимодействие между 5-LO и CLP было показано in vitro и in vivo. 5-LO связывает CLP, независимо от присутствия Са2+, в эквимолярном соотношении, причем это связывание не оказывает существенного влияния на каталитическую активность 5-LO. Тем не менее не было обнаружено 5-LO-CLP-aicTHHOBbix комплексов, но 5-LO может конкурировать с F-актином за связывание с CLP и способна блокировать полимеризацию актина in vitro. Связь между 5-LO и актином предполагалась и ранее, поскольку было обнаружено, что 5-LO может связываться с актином и альфа-актинином [123]. Таким образом, 5-LO способна функционировать как регулятор актиновой динамики в клетках.

    Рассмотрим теперь биологическую роль продуктов 5-липоксигеназной активности и известные пути ингибирования самого фермента.

    П.1.6. Роль лейкотриенов в воспалительных процессах и пути подавления лейкотриенового синтеза

    Биологическое действие лейкотриенов опосредуется специфическими рецепторами. ЬТВ4 осуществляет свое действие через связывание с рецепторами ВЬТ1 и ВЬТ2. Эти рецепторы представляют собой О-белок-спаренные рецепторы, содержащие семь трансмембранных участков, с высокой гомологией (до 45%), но различным распределением по тканям и фармакочувствительностью. Вдобавок, ЬТВ4 связывается с пероксисомным пролифератор-активируемым рецептором у (фактором транскрипции, отвечающим за развитие воспалительных ответов) и активирует его. Это позволяет предположить, что ЬТВ4 может использоваться в регуляции воспалений [124].

    Недавно были клонированы два гетерогенных Суя-ЬТ-связывающих рецептора, СузЬИ и СуэЦП. Есть указания на существование двух подклассов СузЬТ! и СузЬТ2 и предполагается существование третьего класса СуэЬТ рецепторов. СузЬТ2 гораздо более распространен в различных тканях, чем СуэЬТ1 и нечувствителен к классическим антагонистам СуэЬТ рецепторов.

    ПЛ.6.1. Биологическое действие лейкотриенов

    Лейкотриены являются мощными биологическими медиаторами в патофизиологии воспалительных процессов и реакций системы защиты организма [3]. 1ЛВ4 действует как мощный хемотактический и хемокинетический агент, стимулирующий миграцию и активацию гранулоцитов, ведущую к адгезии гранулоцитов к стенкам сосудов, дегрануляции, высвобождению супероксида и лизосомальных ферментов [125]. Было показано активирующее воздействие ЬТВ4 на фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов. Активированные макрофаги генерируют кислородные радикалы, что приводит к развитию местной воспалительной реакции, для подавления которой требуется введение антиоксидантов [126, 127]. В лимфоцитах ЬТВ4 стимулирует секрецию ^Е, ^О и ^М и экспрессию низкоаффинных рецепторов к ^Е [125]. ЬТВ 4 связывают с повышенной продукцией интерлейкинов, ускорением транскрипции. Эти свойства придают ЬТВ4 важнейшее значение в развитии патогенеза таких воспалительных состояний как острые и хронические аллергические ответы, артриты, астма, псориаз и другие. Последние данные свидетельствуют, что подавление синтеза ЬТВ4 и его взаимодействия с со своими рецепторами существенно облегчает симптоматические проявления некоторых видов астмы [128]. На рисунке 14 представлена совокупность воздействий, которые оказывает лейкотриен В4 на различные клетки.

    Большое число патофизиологических свойств было описано для СузЬТ, например повышенное слизеотделение, N

    Дендритные клетки — хемотаксис -продукция IL-6

    Липоксигеназа

    Липоксигеназа содержится в семенах бобовых, злаковых и других культур. Наиболее активна липоксигеназа сои, у гороха она ниже в 3—10 раз, у пшеницы — 10—20 и более раз, чем у семян сои. В соевой муке фермент липоксигеназа содержится в виде двух изоэнзимов, катализирующих окисление триглицеридов и свободных жирных кислот.
    При определении липоксигеназной активности зерна и муки установлено, что мука имеет более низкую активность липоксигеназы.
    Для улучшения качества хлеба за рубежом применяют соевую муку с активной липоксигеназой. На основе использования активности фермента липоксигеназы в МТИППе разработан способ улучшения качества пшеничного хлеба, более длительное время сохраняющего свежесть.
    При этом способе тесто готовят на предварительной жидкой окислительной фазе (ЖОФ) путем интенсивного перемешивания при свободном доступе воздуха, смеси воды, растительного масла, пшеничной и соевой муки, содержащей активную липоксигеназу.
    При применении ЖОФ хлеб из свежесмолотой муки имеет более высокие показатели, чем хлеб из той же муки после 2 мес ее созревания после помола, но без добавления ЖОФ.
    Липоксигеназа воздействует на ненасыщенные жирные кислоты, образуя промежуточные перекисные соединения, обладающие большой окислительной активностью.

    Аллергия на липоксигеназу (фермент) у подростков

    Адельман Д., под ред. — Иммунология

    в. Протеогликаны. Гранулы тучных клеток содержат гепарин и хондроитинсульфаты— протеогликаны с сильным отрицательным зарядом. Они связывают положительно заряженные молекулы гистамина и нейтральных протеаз, ограничивая их диффузию и инактивацию после высвобождения из гранул.

    г. Факторы хемотаксиса. Дегрануляция тучных клеток приводит к высвобождению факторов хемотаксиса, которые вызывают направленную миграцию клеток воспаления— эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Миграцию эозинофилов вызывают анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов и фактор активации тромбоцитов (см. гл.2,п.I.Г.2.б)— самый мощный из известных факторов хемотаксиса эозинофилов. У больных атопическими заболеваниями контакт с аллергенами приводит к появлению в сыворотке анафилактического фактора хемотаксиса нейтрофилов (молекулярная масса около 600). Предполагается, что этот белок также вырабатывается тучными клетками. При аллергических реакциях немедленного типа из тучных клеток высвобождаются и другие медиаторы, вызывающие направленную миграцию нейтрофилов, например высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов и лейкотриенB4. Привлеченные в очаг воспаления нейтрофилы вырабатывают свободные радикалы кислорода, которые вызывают повреждение тканей.

    2. Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток а. Метаболизм арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота образуется из липидов мембраны под действием фосфолипазыA2 (см. рис.2.3). Существует два основных пути метаболизма арахидоновой кислоты— циклоксигеназный и липоксигеназный. Циклоксигеназный путь приводит к образованию простагландинов и тромбоксанаA2, липоксигеназный— к образованию лейкотриенов. В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах— только лейкотриены. Основной фермент липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах и тучных клетках— 5-липоксигеназа, 12- и 15-липоксигеназа играют меньшую роль. Однако образующиеся в незначительном количестве 12- и 15-гидропероксиэйкозотетраеновые кислоты играют важную роль в воспалении. Биологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты перечислены в табл.2.2.

    1) Простагландины. Первым среди играющих роль в аллергических реакциях немедленного типа и воспалении продуктов окисления арахидоновой кислоты по циклоксигеназному пути появляется простагландинD2. Он образуется в основном в тучных клетках, в базофилах не синтезируется. Появление простагландинаD2 в сыворотке свидетельствует о дегрануляции и развитии ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. Внутрикожное введение простагландинаD2 вызывает расширение сосудов и повышение их проницаемости, что приводит к стойкой гиперемии и образованию волдыря, а также к выходу лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов из сосудистого русла. Ингаляция простагландинаD2 вызывает бронхоспазм, что свидетельствует о важной роли этого метаболита арахидоновой кислоты в патогенезе анафилактических реакций и системного мастоцитоза. Синтез остальных продуктов циклоксигеназного пути— простагландиновF2альфа, Е2, I2 и тромбоксанаA2— осуществляется ферментами, специфичными для разных типов клеток (см. рис.2.3).

    2) Лейкотриены. Синтез лейкотриенов тучными клетками человека в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с IgE, фиксированными на поверхности этих клеток. Синтез лейкотриенов осуществляется следующим образом: свободная арахидоновая кислота под действием 5-липоксигеназы превращается в лейкотриенA4, из которого затем образуется лейкотриенB4. При конъюгации лейкотриенаB4 с глутатионом образуется лейкотриенC4. В дальнейшем лейкотриенC4 превращается в лейкотриенD4, из которого, в свою очередь, образуется лейкотриенE4 (см. рис.2.3). ЛейкотриенB4— первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа. ЛейкотриеныC4, D4 и E4 раньше объединяли под названием «медленно реагирующая субстанция анафилаксии», поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Ингаляция лейкотриеновC4, D4 и E4, как и вдыхание гистамина, приводит к бронхоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000раз меньшей концентрации. В отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. ЛейкотриеныC4, D4 и E4 стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов. У больных атопическими заболеваниями эти лейкотриены можно обнаружить в слизистой носа. Разработаны и с успехом применяются для лечения бронхиальной астмы блокаторы лейкотриеновых рецепторов— монтелукаст и зафирлукаст.

    б. Фактор активации тромбоцитов синтезируется в тучных клетках, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах. Базофилы этот фактор не вырабатывают. Фактор активации тромбоцитов— мощный стимулятор агрегации тромбоцитов. Внутрикожное введение этого вещества приводит к появлению эритемы и волдыря (гистамин вызывает такой же эффект в 1000раз большей концентрации), эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации кожи. Ингаляция фактора активации тромбоцитов вызывает сильный бронхоспазм, эозинофильную инфильтрацию слизистой дыхательных путей и повышение реактивности бронхов, которая может сохраняться в течение нескольких недель после однократной ингаляции. Из дерева гинкго выделен ряд алкалоидов— природных ингибиторов фактора активации тромбоцитов. В настоящее время на их основе разрабатываются новые лекарственные средства. Роль фактора активации тромбоцитов в патогенезе аллергических реакций немедленного типа заключается также в том, что он стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактораXII (фактора Хагемана). Активированный факторXII, в свою очередь, стимулирует образование кининов, наибольшее значение из которых имеет брадикинин (см. гл.2,п.I.Г.3.б).

    3. Другие медиаторы воспаления а. Аденозин высвобождается при дегрануляции тучных клеток. У больных экзогенной бронхиальной астмой после контакта с аллергеном уровень аденозина в сыворотке повышается. Описаны три типа аденозиновых рецепторов. Связывание аденозина с этими рецепторами приводит к повышению уровня цАМФ. Эти рецепторы можно блокировать с помощью производных метилксантина.

    б. Брадикинин, компонент калликреин-кининовой системы, тучными клетками не вырабатывается. Эффекты брадикинина многообразны: он расширяет сосуды и повышает их проницаемость, вызывает длительный бронхоспазм, раздражает болевые рецепторы, стимулирует образование слизи в дыхательных путях и ЖКТ.

    в. Серотонин также относится к медиаторам воспаления. Роль серотонина в аллергических реакциях немедленного типа незначительна. Серотонин высвобождается из тромбоцитов при их агрегации и вызывает непродолжительный бронхоспазм.

    г. Комплемент также играет важную роль в патогенезе аллергических реакций немедленного типа. Активация комплемента возможна как по альтернативному— комплексами IgE с антигеном,— так и по классическому пути— плазмином (он, в свою очередь, активируется факторомXII). В обоих случаях в результате активации комплемента образуются анафилатоксины— C3a, C4a иC5a.

    II. Диагностика заболеваний, обусловленных аллергическими реакциями немедленного типа

    А. Аллергологический анамнез (см. табл.2.3). Подробный анамнез— основной источник сведений, необходимых для диагностики и лечения атопических заболеваний. Для получения максимально полной и объективной информации при сборе анамнеза необходимо придерживаться общепринятых правил. Общие принципы обследования больных с аллергическими и неаллергическими заболеваниями сходны. Однако при обследовании больных с аллергическими заболеваниями особое внимание следует уделить следующему.

    1. Когда появляются симптомы: время суток, день недели (в любой день или только в будние дни), время года? Как долго они сохраняются?

    2. Где появляются симптомы: дома, на работе, на отдыхе?

    3. Не отмечаются ли аллергические реакции на домашнюю пыль, скошенную траву и другие аллергены?

    4. Связано ли появление симптомов с курением, уровнем физической активности и родом занятий (например, работой с красками), действием физических факторов: холода, тепла, пониженной или повышенной влажности?

    5. Эффективны ли устранение контакта с аллергеном и неблагоприятными факторами окружающей среды, лекарственные средства, десенсибилизация?

    6. Не страдают ли атопическими заболеваниями члены семьи?

    7. Выясняют, насколько тяжело больной переносит обострение. Именно от этой оценки во многом зависят объем обследования и тактика лечения.

    8. Исключают влияние беременности и сопутствующих заболеваний, например гипотиреоза, поскольку они могут изменить или имитировать клиническую картину атопического заболевания.

    Б. Физикальное исследование должно быть всесторонним. Особенно внимательно исследуют те органы и системы, которые чаще всего поражаются при атопических заболеваниях: кожу, глаза, органы дыхания. Физикальное исследование при разных атопических заболеваниях подробно описано в следующих главах. Ниже приведены лишь основные принципы.

    1. Чтобы не пропустить поражение кожи, необходимо исследовать весь кожный покров. Больной может не упомянуть о кожных проявлениях, считая их несущественными, не имеющими отношения к заболеванию или стесняясь их.

    2. При осмотре глаз можно выявить гиперемию и отек конъюнктивы, слезоточивость и отделяемое из глаз. Распространенное осложнение атопических заболеваний и лечения кортикостероидами— катаракта. Ее часто выявляют при офтальмоскопии.

    3. Поскольку атопические заболевания часто осложняются средним отитом и синуситами, проводят перкуссию придаточных пазух носа и отоскопию.

    4. Обязательно осматривают нос и проводят риноскопию.

    а. При осмотре часто, особенно у детей, обнаруживается поперечная складка над кончиком носа. Она образуется из-за постоянного потирания носа снизу вверх.

    б. Риноскопию следует проводить при хорошем освещении и под правильным углом. Для этого используются лобный рефлектор и носовое зеркало. Осмотр носовых ходов можно провести с помощью ушной воронки большого диаметра. Гибкий назофарингоскоп позволяет тщательно изучить полость носа, а также глотку и гортань. Осмотр проводят осторожно, чтобы не повредить слизистые. При сильном отеке слизистой используют сосудосуживающие средства для местного применения. При осмотре полости носа обращают внимание на следующие признаки.

    1) Состояние слизистой носовых раковин и носовой перегородки.

    2) Количество и характер отделяемого.

    3) Полипы и инородные тела.

    4) Проходимость носовых ходов (больного просят глубоко вдохнуть через одну ноздрю, затем— через другую).

    5. Рот и ротоглотку осматривают с помощью шпателя при ярком освещении. Поскольку слизистая ротоглотки— продолжение слизистой носа, заднебоковые поверхности глотки и язычок при аллергическом рините обычно гиперемированы и отечны. У больных с атопическими заболеваниями, возникшими в детском возрасте, иногда отмечаются нарушения развития лицевого черепа: удлиненная верхняя челюсть, недоразвитый подбородок, готическое небо, неправильный прикус.

    6. Исследование грудной клетки включает осмотр, пальпацию, перкуссию и аускультацию. При бронхиальной астме в межприступный период изменения обычно отсутствуют. Во время приступа грудная клетка расширяется, в дыхании участвуют вспомогательные мышцы, хрипы нередко слышны на расстоянии. Бочкообразная грудная клетка характерна для тяжелой бронхиальной астмы, она встречается также при хроническом бронхите, экзогенном аллергическом альвеолите и других заболеваниях легких. Симптом барабанных палочек для бронхиальной астмы не характерен и чаще встречается при других заболеваниях легких, например при бронхоэктазах.

    В. Лабораторные исследования. Для диагностики атопических заболеваний одних только лабораторных исследований недостаточно. С их помощью можно лишь подтвердить или опровергнуть диагноз, основанный на данных анамнеза и физикального исследования, а также оценить эффективность лечения и следить за состоянием больного.

    1. Общий анализ крови. Число лейкоцитов при атопических заболеваниях обычно нормальное. Исключение составляют те случаи, когда атопическое заболевание сопровождается выбросом катехоламинов или инфекцией. Повышение числа эозинофилов до 5—15% не патогномонично для атопических заболеваний, но позволяет предположить этот диагноз. Кортикостероиды, применяющиеся при атопических заболеваниях, снижают число эозинофилов в крови.

    а. Умеренная эозинофилия (15—40% от общего числа лейкоцитов) встречается не только при атопических заболеваниях, но и при злокачественных новообразованиях, например при лимфогранулематозе, иммунодефицитах, врожденных пороках сердца, циррозе печени, узелковом периартериите, герпетиформном дерматите, а также во время лучевой терапии, при применении некоторых лекарственных средств и перитонеальном диализе.

    б. Выраженная эозинофилия (50—90% от общего числа лейкоцитов) обычно наблюдается при гельминтозах, например при синдроме larva migrans.

    в. Абсолютное число эозинофилов можно рассчитать, определив число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. Существуют и другие методы определения содержания эозинофилов в крови (см. приложениеIII). По мнению большинства авторов, этот показатель не имеет практического значения, хотя некоторые считают, что по нему можно оценивать эффективность лечения бронхиальной астмы. В норме число эозинофилов у новорожденных составляет 20—850мкл–1, у детей 1—3лет— 50—700мкл–1, у взрослых— 0—450мкл–1.

    2. Эозинофилы в мазках. При обострении атопических заболеваний в мазках мокроты, отделяемого из носа или глаз среди клеток преобладают эозинофилы, при сопутствующей инфекции— нейтрофилы. Отделяемое из глаз собирают ватным тампоном. Чтобы получить отделяемое из носа, больного просят высморкаться в вощаную бумагу. У детей младшего возраста отделяемое из носа получают с помощью резиновой груши, шприца с катетером или тонкой палочки, обмотанной ватой. Для получения мокроты больного просят откашляться. Эозинофилы лучше всего видны в мазках, окрашенных по Ханселу или Райту (см. приложениеII). Для выявления бактерий и грибов делают специальные мазки и проводят посевы.

    3. Общий уровень IgE в сыворотке. Повышение общего уровня IgE в сыворотке подтверждает диагноз атопического заболевания, хотя нормальный уровень IgE не исключает его. РИА, радиоиммуносорбентный тест и твердофазный ИФА (см. гл.20,пп.I.Д—Е и VII.Б) позволяют определять даже низкие концентрации IgE (менее 50МЕ/мл). Для оценки результатов лабораторных исследований необходимо знать метод определения уровня IgE и нормальные показатели, принятые в данной лаборатории. Примерно у 70% взрослых больных с экзогенной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом уровень IgE превышает норму на два стандартных отклонения. Более 95% детей с высоким уровнем IgE страдают атопическими заболеваниями. Особенно высоким (более 1000МЕ/мл) бывает уровень IgE при диффузном нейродермите и атопических заболеваниях органов дыхания.

    а. Показания для определения общего уровня IgE в сыворотке.

    1) Дифференциальная диагностика экзогенной бронхиальной астмы и аллергического ринита, особенно у детей младшего возраста.

    2) Дифференциальная диагностика атопических заболеваний кожи, особенно у детей.

    3) Оценка риска аллергических заболеваний легких у детей с бронхиолитом.

    4) Диагностика и оценка эффективности лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

    5) Диагностика иммунодефицитов.

    6) Диагностика лекарственной аллергии.

    7) Диагностика миеломной болезни.

    При выявлении высокого уровня IgE прежде всего исключают гельминтозы. Болезни, сопровождающиеся повышением уровня IgE, перечислены в табл.2.4.

    4. Кожные пробы— это простой и достоверный метод выявления специфических IgE. Выделяют накожные— пунктационную и скарификационную— и внутрикожные пробы. Положительные результаты кожных проб (эритема и волдырь в месте введения аллергена) имеют диагностическое значение только в сочетании с данными анамнеза, физикального и лабораторных исследований.

    а. Показания и выбор аллергенов. Основное показание для проведения кожных проб— выявление аллергенов, контакт с которыми вызывает заболевание. При выборе аллергенов для проведения проб следует учитывать вероятность контакта с ними в данной местности (следует отметить, что пыльца, вызывающая аллергию, специфична для определенных местностей, а микроклещи, плесневые грибы и эпидермис животных повсюду одинаковы, гл.3 и приложениеVI). В США диагностические и лечебные препараты аллергенов выпускаются в виде концентрированных или разбавленных экстрактов. Существуют диагностические препараты аллергенов для накожных и внутрикожных проб. Срок годности концентрированных экстрактов аллергенов составляет 2—3года. Он зависит от концентрации препаратов и температуры их хранения. При температуре хранения 2—8°C экстракты, разведенные в соотношении 1:100, сохраняют свои свойства до 1года, а менее концентрированные (1:1000) теряют активность уже через несколько недель или месяцев. В связи с этим препараты аллергенов, особенно разведенные, необходимо регулярно обновлять. Препараты, которые дозируются в АЕ, а также яды жалящих насекомых и другие аллергены, которые дозируются в микрограммах, лучше всего сохраняются в лиофилизированном виде.

    б. Меры предосторожности 1) Нельзя проводить кожные пробы во время бронхоспазма.

    2) Перед внутрикожной пробой следует провести накожную, поскольку с помощью накожной пробы можно выявить сенсибилизацию при минимальном риске системной реакции.

    3) Поскольку при проведении кожных проб возможен анафилактический шок, под рукой всегда должны находиться средства неотложной помощи (см. гл.11,п.V).

    4) Кожные пробы может проводить опытная медицинская сестра или лаборант, но обязательно в присутствии врача.

    5) Накожные пробы лучше всего проводить на спине, поскольку здесь одновременно можно поставить пробы с несколькими аллергенами.

    в. Техника проведения 1) Пунктационные пробы а) Кожу очищают 70% изопропиловым или этиловым спиртом. Чтобы волдыри не сливались, расстояние между соседними проколами должно быть не менее 2см. Намечают места проколов, каждое пятое нумеруют (это облегчает учет результатов). На каждую намеченную точку наносят по капле экстракта аллергена в разведении 1:10, 1:20 или неразведенный стандартизированный препарат и прокалывают кожу. Приспособления для прокалывания кожи должны быть удобными, недорогими, одноразовыми, а также обеспечивать стандартную глубину прокола. Обычно используются стерильные иглы 26G, стерильные швейные иглы, стерильные иглы Морроу Браун и пластиковые иглы Дермапик. Иглу проводят через каплю экстракта аллергена под углом 45° и прокалывают кожу так, чтобы не выступила кровь. Вынимая иглу, слегка приподнимают кожу. Иглу нельзя использовать повторно, ее сразу выбрасывают в специальный контейнер. У игл Морроу Браун и подобных им приспособлений длина острия составляет 1мм, что обеспечивает стандартную глубину прокола. Иглы Дермапик содержат аллерген на своем острие. Через 15—20мин после прокола проверяют, не появились ли эритема и волдырь. Измерив наименьший и наибольший диаметры волдыря, вычисляют среднее значение в миллиметрах. Если волдырь более 10мм в диаметре появился менее чем через 15мин после прокола, тщательно удаляют аллерген с кожи.

    б) Реакцию на неспецифическое раздражение оценивают по отрицательной контрольной пробе с растворителем. Обычно это физиологический раствор с фосфатным буфером (pH7,4) с добавлением 0,4% фенола (для подавления роста бактерий).

    в) Кожные пробы у больных с уртикарным дермографизмом считаются положительными, если реакция на аллерген более выражена, чем реакция на растворитель.

    Признаки и симптомы аллергии на лактозу

    В последнее время участились случаи развития различных видов аллергии. Очень часто страдают именно дети. В детском возрасте наблюдается непереносимость лактозы. Страдают от данного недуга груднички. Это заболевание является индивидуальной непереносимостью данного компонента. Не менее редко подвержены развитию болезни и взрослое население. Поэтому очень важно распознать первые симптомы данной проблемы, провести профессиональную диагностику и начать своевременное лечение.

    Симптомы аллергии на лактозу

    Аллергия у грудничков, так же как и у взрослых проявляется различными способами. Симптомы аллергии на лактозы очень схожи с признаками простого пищевого отравления. Поэтому часто им не придают должного значения, особенно взрослые. Выглядят они следующим образом:

    • Тошнота;
    • Рвота;
    • Диарея;
    • Жидкий стул;
    • Боли в животе;
    • Аллергический ринит;
    • Слезотечение;
    • Удушье.

    Со стороны кожных покровов возникает дерматит или крапивница. Это мелкие пятнышки розового цвета, которые напоминают ожог от крапивы. Аллергия у грудничков может проявиться в виде стоматита. Ребенок будет часто и обильно срыгивать после употребления пищи. Очень важно маме при этом соблюдать строгую диету, не употребляя пищу, содержащую лактозу. Как дети, так и взрослые могут страдать от резких приступов сухого кашля. Усиливаются данные приступы в ночное время суток, что приводит к бессоннице. Возникают головные боли.

    При игнорировании проблемы могут проявиться тяжелые симптомы аллергии на лактозу — отек Квинке и анафилактический шок. Отек развивается очень стремительно. В данном случае требуется экстренная доврачебная помощь больному. Огромную опасность представляет отек горла, неба, языка, гортани. Происходит перекрывание дыхательных путей, кислород не поступает в легкие. Пациент рискует умереть от асфиксии. Во время анафилактического шока все симптомы обостряются, больной может потерять сознание или впасть в кому.

    Причины аллергии на лактозу

    Непосредственно аллергии на лактозу, как таковой не существует. Проблему провоцирует белок, находящийся в данном натуральном продукте. А лактоза всего лишь усиливает симптомы и проявления аллергии. Болезнь развивается на фоне некоторой патологии ферментных систем тракта пищеварения. Еще ее называют лактозной недостаточностью. Основной причиной аллергии в детском возрасте таких ферментных нарушений является раннее отлучение грудничка от материнского молока. Искусственные смеси не всегда являются качественными. Более того, стенки кишечника маленького ребенка достаточно тонкие, и не воспринимают новые пищевые продукты, кроме молока матери. Со временем непереносимость лактозы переходит и во взрослую жизнь.

    Далее, среди причин стоит отметить нарушения в работе как общего, так и местного иммунитета в кишечнике и желудке. Частые инфекционные, грибковые, вирусные заболевания, дисбактериоз пагубно влияют на иммунную систему организма. При таком сбое проявляются неадекватные реакции на многие пищевые продукты, содержащие лактозу и другие натуральные сахара. В данном случае стоит бороться не с аллергией, а с вирусом или инфекцией, которая спровоцировала непереносимость.

    Немаловажную роль играет фактор наследственности. При наличии аллергии у кровного родственника, шансы заполучить недуг повышается и у ребенка. Очень редко, но все же встречается врожденная нехватка лактозы. Существуют и некоторые индивидуальные особенности организма, при которых может появиться реакция на лактозу. Так, в двухлетнем возрасте у каждого человека в организме происходит процесс понижения уровня лактозы. При нормальных условиях он должен происходить практически незаметно. Если же снижение окажется слишком значительным, во взрослом возрасте обязательно проявится аллергия.

    К причинам аллергии также можно отнести и хирургические вмешательства в систему пищеварения. В таких случаях иногда утрачивается способность самостоятельно вырабатывать фермент — лактозу. К другим причинам возникновения аллергии на лактозу можно отнести следующие:

    • Аутоиммунные заболевания;
    • Рождение ребенка раньше срока;
    • Наличие аллергии на другие продукты питания;
    • Частые простудные заболевания;
    • Употребление антибиотиков, гормональных препаратов.

    Среди опасных продуктов питания, которых нужно избегать мамам в период кормления грудью, стоит отметить такие:

    • Вишня;
    • Арбуз;
    • Клубника;
    • Малина;
    • Черешня;
    • Капуста;
    • Картофель;
    • Морковь;
    • Кисломолочные продукты.

    Как лечить аллергию на лактозу?

    Лечение такого аллергического заболевания не требует употребления антигистаминных препаратов, как любая другая аллергия. Здесь следует направлять терапию на устранение мучительных симптомов. Но, главным правилом для избавления от недуга, является соблюдение элиминационной диеты. Суть ее состоит в полном исключении из рациона питания молочных продуктов. Особенно это касается цельного молока. Если аллергия выражена не остро, разрешены некоторые кисломолочные продукты. При выборе пищи в супермаркете нужно внимательно изучать состав того, или иного продукта.

    Специалисты, обычно занимаются лечение кишечника, восстанавливают все его функции. После восстановления слизистой оболочки, как правило, симптомы непереносимости лактозы исчезают. В качестве терапии используют пробиотики, употребляя которые организм получает необходимы ферменты. К таким препаратам против аллергии можно отнести:

    При наличии болевых ощущений в животе, тяжести стоит прибегнуть к помощи некоторых спазмолитиков. Наладить работу желудка поможет Но-шпа, Мотилиум, Гастал, Лопедиум, Энап. Очень важно своевременно вывести токсические вещества из организма при потреблении запрещенного продукта. Для этого потребуется принять определенную дозу энтеросорбента. Данные препараты нейтрализуют действие патогенных организмов, абсорбируют их и выводят из организма человека. Высокой эффективностью обладают Полисорб, Энтерос гель, Атоксил, Фильтрум при аллергии на лактозу, и другие пищевые продукты и белки.

    Существует ряд дополнительных ферментов, которые специалисты могут назначить для облегчения состояния при непереносимости лактозы: Лактаза, Лактаза Бэби. Чтобы избавить от данной проблемы грудничка, важно как можно дольше продолжать грудное вскармливая, соблюдая при этом строгую диету. Если по каким-то причинам кормление невозможно, используйте искусственные смеси на основе козьего, соевого молока. Они являются гипоаллергенными. Благо в современных аптеках и супермаркетах можно найти их большое разнообразие.

    Существуют и некоторые профилактические меры. Если аллергия на лактозу вызвана наследственностью, то, к сожалению, избежать ее никак не удастся. Но можно облегчить свое состояние, следуя несложным правилам. Так, диетическое молоко можно употреблять в умеренных количествах, и только вместе с приемом пищи. При данном виде аллергии наблюдается хорошая переносимость сыров. Поэтому, чтобы не допустить дефицита кальция, они разрешены к употреблению.

    Также, большое количество кальция находится в рыбе, зеленых овощах, миндале, соевом молоке. Обязательно включайте данные продукты в свой ежедневный рацион. А вот избегать стоит

    • Шоколада;
    • Заправок для салатов;
    • Арахисовые пасты;
    • Жирные сорта мяса;
    • Мороженое;
    • Алкоголь;
    • Сладкие газированные воды;
    • Пудинги;
    • Панировочные сухари.

    Диетологи советуют соблюдать дробное питание. А кисломолочный продукт стоит делить на несколько приемов. Таким образом пища будет гораздо лучше усваиваться. Если симптомы аллергии проявляются в виде высыпаний на поверхности тела, следуют устранить жареную и соленую пищу. Готовить еду стоит только на пару, в духовке, или отваривать. Насытьте свой рацион овощами. Полезными будут компоты из сухофруктов. Не стоит забывать и по простой воде. В день нужно выпивать до двух литров чистой воды. При аллергии на лактозу организму требуется больше магния, клетчатки, натрия и железа.

    Для профилактики аллергии на лактозу крайне важно не принимать никаких медицинских препаратов без назначения врача, чтобы не нарушать микрофлору кишечника.

    Если доктор разрешил употреблять молоко в ограниченном количестве, его стоит прокипятить. Избегайте острую и соленую пищу — это все оказывает пагубное воздействие на слизистую оболочку кишечника. Регулярно проводите витаминную терапию.

  • Добавить комментарий